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研究发现，胸腺Postn+间充质细胞是支持T细胞生成的关键生态位，衰老及造血干细胞移植预处理后减少；小鼠中清除会削弱早期T细胞发育，回输可促进胸腺再生、T细胞新生和疫苗应答，机制可能经CCL19。但功能证据仅限小鼠，需胸腺内注射，尚无人体试验，临床转化尚早。

Postn+胸腺间充质细胞与胸腺再生：Nature Biotechnology论文深度解读 | Timedoo

作者：李丽（Timedoo 医学编辑部）　发布日期：2026年11月10日

Postn+胸腺间充质细胞与胸腺再生：Nature Biotechnology论文深度解读-肽度TIMEDOO

胸腺随年龄增长而萎缩，T细胞的新生随之减少；造血干细胞移植的预处理同样会重创胸腺。2025年10月30日，哈佛大学干细胞研究所与麻省总医院再生医学中心的团队在《Nature Biotechnology》在线发表论文，提出胸腺中一类表达骨膜蛋白（Postn）的间充质细胞是T淋巴细胞生成的关键生态位，并在小鼠中展示了通过细胞回输促进胸腺再生的可能。本文逐层拆解这项研究的证据、数据与边界。

核心结论速览

  • 研究对象：人和小鼠胸腺基质细胞，用单细胞RNA测序鉴定出三类胸腺间充质细胞（ThyMC）：CD248+、Penk+（人类对应COL15A1+）和Postn+。
  • 关键亚群：Postn+亚群位于血管周围，高表达CCL19、FLT3LG、IL15；论文称其在衰老和造血干细胞移植预处理中明显减少。
  • 功能证据：在小鼠中清除Postn+细胞会削弱最早期的T细胞发育阶段（ETP与DN1）；移植含该亚群的间充质细胞则增加早期祖细胞、T细胞新生和疫苗应答。
  • 机制线索：终稿摘要称其作用“可能通过”趋化因子Ccl19实现；预印本中的敲除与过表达实验为这一结论提供了主要证据。
  • 证据边界：功能验证全部来自小鼠，回输需胸腺内注射，尚无人体试验数据，不能理解为“已可用于治疗”。

论文基本信息

论文标题Mesenchymal thymic niche cells enable regeneration of the adult thymus and T cell immunity 期刊Nature Biotechnology（Springer Nature），2026年第44卷第10期，第1635–1647页；2025年10月30日在线发表 DOI / PMID10.1038/s41587-025-02864-w / 41168496 通讯作者Karin Gustafsson、David T. Scadden（麻省总医院再生医学中心，哈佛干细胞研究所） 作者与机构共19位作者，涉及麻省总医院、哈佛大学、哈佛医学院、法兰克福大学医院、加州大学默塞德分校、卡罗林斯卡学院等 同行评审已经《Nature Biotechnology》匿名同行评审 预印本2022年bioRxiv版本：10.1101/2022.10.12.511184（标题为 Thymic mesenchymal niche cells drive T cell immune regeneration） 数据与代码GEO：GSE206459；Zenodo：10.5281/zenodo.15278001；GitHub：kharchenkolab/thymus-mesenchyme

为什么胸腺萎缩值得关注

胸腺是骨髓来源的T细胞前体完成发育、筛选与成熟的器官。Palmer等人2018年发表于PNAS的建模研究指出，人类胸腺自婴儿期起萎缩，T细胞产出呈指数下降，半衰期约16年，并据此提出免疫功能下降是癌症和感染发病率随年龄上升的重要风险因素[3]。需要说明的是，这是一个数学模型提出的假说，发表后也有评论文章讨论其局限。

更直接的临床线索来自成人胸腺切除。Kooshesh等人在NEJM（2023年）比较了1146例有匹配对照的胸腺切除患者与心胸外科对照：术后5年全因死亡率为8.1%对2.8%（相对风险2.9，95%CI 1.7–4.8），癌症发生率为7.4%对3.7%（相对风险2.0，95%CI 1.3–3.2）；在排除术前感染、癌症或自身免疫病患者后，自身免疫病比例为12.3%对7.9%（相对风险1.5）。在22例切除者与19例对照的亚组中，切除者的新生T细胞标志物sjTREC更低（CD4+约526对1451拷贝/微克DNA）[4]。这是观察性研究，只能说明关联，但它提示成人胸腺仍有生理意义。

急性场景同样棘手。造血干细胞移植（HSCT）的放化疗预处理会损伤胸腺，T细胞重建缓慢；既往研究发现，异基因移植长期存活者的感染并发症与较低的CD4+ T细胞计数相关[5]。论文引言指出，此前改善胸腺基质功能的工作多集中于上皮细胞和内皮细胞，而间充质细胞的作用缺乏系统解析[2]。

研究设计与技术路线

技术或模型目的读出指标
10x Genomics单细胞RNA测序（人3例；小鼠对照4、移植预处理3、IL7R敲除4、衰老4）绘制胸腺基质细胞图谱，比较不同应激状态细胞亚群、差异表达、基因集富集分析（GSEA）
Conos联合嵌入，与公开数据集整合验证三类间充质细胞可在独立数据中重现跨数据集聚类重叠
Postn-CreER-tdTomato与Penk-Cre-tdTomato报告小鼠；三维共聚焦与三光子成像定位各亚群、观察移植后祖细胞与Postn+细胞的邻近关系空间分布、血管周围定位
iDTA（Postn+）与iDTR（Penk+）条件性清除；成年胸腺器官培养检验各亚群的必要性ETP、DN1、胸腺细胞数
胸腺内注射间充质细胞，配合造血干细胞移植检验回输能否促进再生ETP、内皮细胞、外周血T细胞、sjTREC、TCR CDR3β测序、卵清蛋白疫苗应答
CRISPR敲除Ccl19；慢病毒过表达Ccl19；Transwell迁移实验检验Ccl19的作用ETP数量、CCR7+胸腺细胞迁移

预处理方案方面，预印本方法部分记载小鼠接受单次9.5 Gy照射后移植骨髓细胞；衰老模型使用约24月龄小鼠[2]。

三类胸腺间充质细胞：功能各异

在人和小鼠胸腺中，间充质细胞都是最大的基质细胞组分之一。团队将其细分为三个转录组状态，并在人鼠之间对应起来：CD248+亚群富含蛋白翻译与细胞外基质相关程序，具成纤维细胞特征；Penk+亚群（人类为COL15A1+）代谢与基质分泌活跃；Postn+亚群则富集血管生成以及T细胞、NK细胞相关通路[2]。

更关键的是淋巴细胞发育相关因子的分布。终稿扩展数据图3显示，小鼠Postn+亚群的Ccl19、Flt3l、Il15表达显著高于多数其他基质细胞，例如Ccl19相对内皮细胞的差异p值约为1.5×10−8（DESeq2 Wald检验，经Benjamini-Hochberg校正）[1]。预印本还报告，人胸腺中IL15、CCL19、FLT3LG的蛋白水平在间充质细胞中高于内皮和上皮细胞[2]。

空间上，Penk+细胞呈成纤维样，散布于皮质与髓质间质；Postn+细胞多位于血管周围，在髓质更富集，也存在于皮质毛细血管周围[2]。这种位置与新到达的淋巴祖细胞相邻：预印本在移植后2天的成像中观察到GFP标记的淋巴祖细胞靠近Postn+细胞富集区。作者还给出分选策略：CD99l2+Itgb5+Pdgfra+CD248−细胞可排除成纤维样CD248+亚群，并富集Postn+细胞[2]。

衰老与移植预处理中，Postn+亚群减少

团队比较了四种状态：正常对照、移植预处理后3天（急性损伤）、IL7R敲除（慢性淋巴祖细胞缺陷）和约2岁小鼠（衰老）。终稿扩展数据图7列出各组去除造血细胞后的基质细胞数：对照5451、移植8057、IL7R敲除4551、衰老16178[1]。

结果呈现一个反向模式：移植预处理和衰老时，Penk+亚群在间充质细胞中的比例升高，而Postn+亚群下降。对衰老小鼠分选出的CD248−间充质细胞做qPCR，Postn与Ccl19表达均显著低于2月龄小鼠（p分别为9.9×10−3和8.4×10−3）[1]。移植后3天，全胸腺组织的Ccl19与Flt3l蛋白水平也显著低于对照（ELISA，对照n=5、移植n=6；Ccl19 p=0.043，Flt3l p=0.0072），提示其他基质细胞未能补偿Postn+细胞的缺失[1]。

这里有一个容易被忽略的限定：衰老相关的比较数据来自小鼠。摘要中“随年龄显著减少”的结论，其直接证据在小鼠层面，人类胸腺中Postn+细胞随年龄变化的数据需要更大样本验证。

清除Postn+细胞，会削弱最早期的T细胞发育

为检验必要性，团队用Postn-CreER与DTA杂交，在移植前诱导清除Postn+细胞。移植后6天，早期胸腺祖细胞（ETP）和DN1胸腺细胞大幅减少，而较晚期阶段暂无变化；在体外成年胸腺器官培养中同样观察到ETP与DN1减少[2]。预印本还将清除后的胸腺片段移植到无胸腺的Foxn1缺失小鼠肾包膜下，8周时外周T细胞更少，sjTREC提示新生T细胞合成受损[2]。

对照实验更有意思：选择性清除Penk+细胞反而使早期T细胞发育改善。预印本据此推测，应激状态下扩增的Penk+细胞对早期T细胞发育具有抑制作用[2]。这一推测的机制仍有待验证。

回输间充质细胞：从祖细胞招募到疫苗应答

既然Postn+细胞在损伤中丢失，补充它们能否促进再生？团队在造血干细胞移植的同时向胸腺内注射间充质细胞。终稿扩展数据图10显示，4000–8000个Postn+或Penk+细胞在6天后仍可在胸腺中检出；Postn+细胞受者的内皮细胞数高于对照和Penk+受者[1]。预印本报告Postn+细胞受者的ETP数量也高于假注射组和Penk+组[2]。

更实用的富集策略是注射CD248−间充质细胞（Penk+与Postn+的混合物）。结果显示：

  • 持久植入：GFP标记的CD248−细胞在注射后最长16周仍可检出（终稿扩展数据图10）[1]。
  • T细胞数量：受者外周血CD4+辅助性T细胞与CD8+细胞毒性T细胞明显增多，对B细胞和髓系细胞无影响[2]。
  • 新生与多样性：sjTREC提示T细胞新生增加，TCRβ链CDR3测序显示多样性更高（TCR测序为4周时脾脏CD3+细胞的合并样本，宜视为探索性结果）[2]。
  • 疫苗应答：移植后约44天用卵清蛋白免疫，受者产生更多分泌IFN-γ的卵清蛋白特异性CD8+ T细胞[2]。

CCL19：机制证据与措辞边界

CCL19是趋化因子受体CCR7的配体，而CCR7与CCR9共同参与造血祖细胞向成年胸腺的归巢[8]。团队用CRISPR/Cas9敲除CD248−间充质细胞中的Ccl19（效率约70%），这些细胞吸引CCR7+胸腺细胞的能力下降，回输后提升ETP的效果也被取消；反过来，在原代骨髓基质细胞中过表达Ccl19，回输后ETP增加[2]。

预印本据此写成Ccl19“必要且充分”，但终稿摘要的措辞更为克制：Postn+细胞缺失削弱祖细胞招募，“可能”通过Ccl19实现。这一变化值得读者注意——敲除效率并非100%，过表达使用的是骨髓来源基质细胞，Ccl19与其他因子（如Flt3l、Il15）的相对贡献也未完全拆分。

在老年小鼠中，团队向约24月龄小鼠胸腺内注射15万个过表达Ccl19的骨髓基质细胞。预印本报告，注射后ETP、胸腺上皮细胞和总胸腺细胞增加；接种卵清蛋白后，对照组9只中仅2只出现可检出的特异性CD8+ T细胞，而Ccl19过表达组7只中有5只出现（p=0.0024），应答者的特异性T细胞数量与年轻小鼠相当[2]。这些数字取自预印本，样本量很小，终稿具体数值请以正文为准。德国《药学杂志》（Pharmazeutische Zeitung）的评述也指出，该方案为老年相关免疫功能不全提供了新的思路，但据其概述，更易获得的替代细胞方案效果不及胸腺来源的POSTN+细胞[9]。

与既往胸腺再生策略的关系

思路代表性研究靶点
细胞因子驱动的内源性再生Dudakov等，Science 2012：IL-22推动小鼠内源性胸腺再生[6]IL-22及其下游
内皮细胞来源因子Wertheimer等，Sci Immunol 2018：内皮细胞产生的BMP4对内源性胸腺再生至关重要[7]内皮细胞与BMP4
上皮缺陷研究Nature Immunology 2024：年龄相关的上皮缺陷限制胸腺功能与再生[10]胸腺上皮细胞
间充质生态位细胞回输（本研究）Gustafsson等，Nat Biotechnol 2026[1]Postn+间充质细胞；Ccl19

它们并不互斥：胸腺是上皮、内皮、间充质和造血细胞共同构成的微环境，不同策略可能作用于再生链条的不同环节。本研究的新意在于把间充质细胞重新放到“生态位”位置，并给出可操作的细胞回输路径。

局限性与审慎解读

  • 物种差异：清除、回输、疫苗应答等功能实验均在小鼠中完成；人类仅有3例胸腺样本的转录组与蛋白分析，缺少功能验证。
  • 给药方式：实验采用胸腺内注射，并与移植同步进行；用于人体的可行性、安全性与时机均未知。
  • 随访时间：移植后细胞植入最长观察约16周；老年小鼠实验的随访更短（预印本记载约9.5周）。
  • 样本量：多数小鼠分组为个位数至十余只，老年小鼠疫苗应答的分组更小，结果需独立重复。
  • 机制拆分：Ccl19是否为主要效应分子、Postn+与Penk+亚群的谱系关系，作者在预印本讨论中承认仍不清楚。
  • 利益披露：终稿披露，Scadden在多家生物技术公司担任董事、创始人或持股，且Scadden与Gustafsson是专利US20220143099A1的发明人。这不否定研究质量，但读者在评估转化前景时应知悉。

对临床转化的意义

如果这一思路最终在人体成立，最先受益的可能是需要快速重建T细胞的人群，例如接受造血干细胞移植的患者；老年人免疫衰退的干预则更远，因为需要证明获益大于风险。基于现有证据，较稳妥的判断是：这项研究确立了“间充质生态位细胞可作为胸腺再生靶点”的概念，并提供了清晰的标志基因、分选策略和公开数据，为后续人源细胞、非侵入性递送、因子替代等方向打下基础。从概念验证到临床可用，还需要解决细胞来源、规模化制备、递送方式、长期安全性与监管路径等一系列问题。

关键术语表

术语含义
胸腺萎缩（thymic involution）胸腺随年龄增长或受损后体积缩小、上皮组织被脂肪替代、T细胞产出下降的过程
胸腺间充质细胞（ThyMC）胸腺基质中的间充质来源细胞，含成纤维样与血管周围细胞等
骨膜蛋白（POSTN/Postn）细胞外基质蛋白，本研究中用作T细胞支持型间充质亚群的标志
CCL19趋化因子，CCR7的配体，参与细胞归巢
早期胸腺祖细胞（ETP）刚进入胸腺、处于T细胞发育最早阶段的祖细胞
DN1双阴性（CD4−CD8−）胸腺细胞的第1阶段
sjTREC信号连接T细胞受体删除环，常用于衡量新生T细胞（胸腺输出）
HSCT造血干细胞移植
生态位（niche）支持特定细胞存活、分化与功能的局部微环境

常见问题 FAQ

这篇论文的核心发现是什么？

研究团队通过人和小鼠胸腺基质细胞的单细胞RNA测序，识别出三类胸腺间充质细胞，其中表达骨膜蛋白（Postn）的亚群位于血管周围，是支持T淋巴细胞生成的关键生态位成分。该亚群随衰老和造血干细胞移植预处理而明显减少；清除它会削弱早期T细胞祖细胞的招募，而回输它或表达Ccl19的间充质细胞，在小鼠中可促进胸腺再生、T细胞新生和疫苗应答。

Postn+胸腺间充质细胞是什么？

它是胸腺基质中的一类间充质细胞，以表达骨膜蛋白（POSTN，小鼠为Postn）为特征。论文显示，它多位于血管周围，在髓质更富集，也见于皮质毛细血管周围，并比多数其他基质细胞更高水平地表达CCL19、FLT3LG和IL15等与淋巴细胞发育相关的因子。

CCL19在这项研究中起什么作用？

CCL19是趋化因子受体CCR7的配体。论文的实验显示，敲低胸腺间充质细胞中的Ccl19会削弱其增加早期胸腺祖细胞的能力，而在骨髓基质细胞中过表达Ccl19可增加早期胸腺祖细胞，并在老年小鼠中改善疫苗应答。不过终稿摘要对机制的表述是“可能通过Ccl19”，说明因果链条仍需更多验证。

这项研究是在人体中完成的吗？能用于临床治疗吗？

不是。人类样本主要用于单细胞转录组和蛋白水平分析，以证明同类细胞亚群存在；清除、回输和疫苗应答等功能实验均在小鼠中完成。截至本文发布，笔者检索到的资料中未见该策略的人体临床试验报道，具体进展请以临床试验注册信息为准。

胸腺萎缩为什么值得关注？

人类胸腺自婴儿期起逐渐萎缩，据PNAS 2018年的建模研究，T细胞产出呈指数下降，半衰期约16年，并被认为与癌症和感染的年龄相关风险上升有关（该模型属于假说，学界存在讨论）。NEJM 2023年的队列研究发现，成人胸腺切除者5年全因死亡率为8.1%，匹配对照为2.8%；这是观察性研究，只能说明关联。

这项研究与既往胸腺再生策略有何不同？

既往研究多聚焦于胸腺上皮细胞、内皮细胞及相关因子，例如IL-22、内皮来源的BMP4等。本研究聚焦此前较少被系统分型的间充质细胞，定义了功能不同的三个亚群，并提出以特定间充质亚群或表达Ccl19的间充质细胞进行细胞回输的思路。

这项研究有哪些局限？

主要包括：功能验证来自小鼠，人类仅有转录组和蛋白水平证据；回输需要胸腺内注射，临床可行性与安全性未知；移植后随访最长约16周，老年小鼠实验的随访更短；部分分组样本量较小；回输细胞的来源、规模化制备和长期安全性尚未解决。此外，通讯作者披露了与相关公司的利益关系及一项相关专利。

普通人现在能做些什么来保护胸腺或免疫功能？

目前没有经临床证实、可再生成人胸腺的方法，这项研究属于基础与临床前研究，不应据此购买或使用所谓“胸腺再生”产品。与免疫功能、疫苗接种或造血干细胞移植后恢复有关的问题，应咨询专科医生。

论文的原始数据和代码在哪里可以获取？

单细胞RNA测序数据已存入GEO数据库，登录号为GSE206459；三光子荧光显微图像存入Zenodo（DOI：10.5281/zenodo.15278001）；单细胞分析代码发布于GitHub的kharchenkolab/thymus-mesenchyme仓库。其余数据可向通讯作者合理申请。

医学免责声明

本文仅为科研进展的科普性解读，不构成诊断、治疗或用药建议。文中所述方法均处于基础或临床前研究阶段，不适用于个人健康决策。如有健康问题，请咨询具备资质的医生。

关于作者

李丽，Timedoo 医学编辑部。聚焦医药、生物研究与临床前沿，擅长行业观察与分析，追踪期刊论文、临床试验进展、药械审批和产业动态。

参考文献

  1. Gustafsson K, Isaev S, Mirsanaye K, et al. Mesenchymal thymic niche cells enable regeneration of the adult thymus and T cell immunity. Nat Biotechnol. 2026;44(10):1635–1647（2025年10月30日在线发表）. doi:10.1038/s41587-025-02864-w. PMID: 41168496.
  2. Gustafsson K, Isaev S, Kooshesh KA, et al. Thymic mesenchymal niche cells drive T cell immune regeneration. bioRxiv. 2022（预印本）. doi:10.1101/2022.10.12.511184.
  3. Palmer S, Albergante L, Blackburn CC, Newman TJ. Thymic involution and rising disease incidence with age. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(8):1883–1888. doi:10.1073/pnas.1714478115. PMID: 29432166.
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  5. Storek J, Gooley T, Witherspoon RP, Sullivan KM, Storb R. Infectious morbidity in long-term survivors of allogeneic marrow transplantation is associated with low CD4 T cell counts. Am J Hematol. 1997;54(2):131–138.
  6. Dudakov JA, et al. Interleukin-22 drives endogenous thymic regeneration in mice. Science. 2012;336:91–95. doi:10.1126/science.1218004.
  7. Wertheimer T, et al. Production of BMP4 by endothelial cells is crucial for endogenous thymic regeneration. Sci Immunol. 2018;3:eaal2736.
  8. Zlotoff DA, et al. CCR7 and CCR9 together recruit hematopoietic progenitors to the adult thymus. Blood. 2010;115:1897–1905. doi:10.1182/blood-2009-08-237784.
  9. Pharmazeutische Zeitung. Neuer Ansatz zur Thymusregeneration（胸腺再生的新方法）. pharmazeutische-zeitung.de. 访问日期：2026-11-10.
  10. Age-related epithelial defects limit thymic function and regeneration. Nat Immunol. 2024（2024年8月7日在线发表）. doi:10.1038/s41590-024-01915-9.