作者:李丽(Timedoo 医学编辑部)｜发布日期:2026年11月10日
核心要点
- 研究是什么:单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(DRKS00026630),纳入67名骨量减少或临床稳定期骨质疏松的女性;Pycnogenol® 100 mg,每日两次,先进行3个月安慰剂对照,再进行3个月全员服用的延伸期。
- 主要发现:Pycnogenol® 组血清 CTX-1 较基线下降(3个月 p=0.0327,6个月 p=0.0227);NTX-1 在6个月时较基线下降(p=0.0100);P1NP 无显著变化。
- 关键限制:任何时间点两组之间均无显著差异;安慰剂组 CTX-1 也有数值下降;未评估骨密度和骨折。
- 编辑部判断:结果提示“可能值得进一步研究”,不能证明该补充剂改善骨密度或降低骨折风险。
论文基本信息
论文标题Impact of a dietary intervention with French maritime pine bark extract (Pycnogenol®) on bone turnover markers in women with osteoporotic bone loss: a randomized, placebo-controlled double-blind study—Part I期刊Frontiers in Nutrition,第13卷,文章编号1923949(Clinical Nutrition 栏目,文章类型:临床试验)发表日期2026年10月12日DOI10.3389/fnut.2026.1923949作者与单位Christian Scherg、Franca Genest、Jonas Maghary、Lothar Seefried、Denitsa Docheva、Markus Krischke、Petra Högger(通讯作者),均来自德国维尔茨堡大学(University of Würzburg)相关机构试验注册德国临床试验注册中心 DRKS00026630(2021年9月14日注册)伦理批准维尔茨堡大学伦理委员会,项目编号218/20;受试者均签署书面知情同意受试者招募2021年10月至2024年1月资助Horphag Research 教育基金;作者声明无利益冲突
研究背景:治疗前窗口期与骨转换标志物
骨质疏松症是一种以骨量下降、骨微结构破坏和脆性骨折风险升高为特征的慢性代谢性骨病。按双能X线吸收检测法(DXA)的操作性定义,T值≤−2.5为骨质疏松,−1.0至−2.5为骨量减少。国际骨质疏松基金会(IOF)的 SCOPE 2021 报告显示,欧盟27国加瑞士、英国(EU27+2)2019年约有3200万人患骨质疏松(女性约2550万),每年约430万例脆性骨折,直接医疗费用约569亿欧元;平均71%的高骨折风险女性未接受药物治疗。
对骨量减少,或虽达到骨质疏松的密度标准但病情稳定、骨折风险低于指南用药阈值的人群,通常采用生活方式干预及钙、维生素D补充。论文作者把这一阶段视为“治疗前窗口期”,希望借助营养手段影响剩余的骨重建能力。多酚类补充剂因此受到关注,但前提是提取物成分明确、标准化,结果才可能被其他人群复现。
评估干预对骨代谢的短期影响,常用骨转换标志物(bone turnover markers, BTMs)。IOF 与 IFCC 推荐血清 P1NP(骨形成)和血清 CTX(骨吸收)作为参考标志物,2025年的 ESCEO/IOF/IFCC 共识更新再次确认了这一推荐。需要注意,IFCC 工作组指出两种自动化 β-CTX 检测平台之间存在显著偏倚,因此不同试剂盒的绝对值不宜直接横向比较。
干预物:Pycnogenol® 是什么
Pycnogenol® 是法国海岸松(Pinus pinaster Aiton)树皮的专利标准化提取物,含65%至75%低聚原花青素,质量规格符合美国药典(USP)膳食补充剂“Pine extract”专论。原花青素在大肠中被肠道菌群降解,产生可被吸收的小分子代谢物,其中就包括本研究检测的 M1(5-(3′,4′-二羟基苯基)-γ-戊内酯)。其综述作者明确指出,Pycnogenol® 的研究结果不能外推到其他松树皮提取物。
既往证据主要来自其他领域与动物实验。一篇综述汇总了39项随机双盲安慰剂对照人体试验(共2009名受试者),涉及心血管、关节、皮肤等多个健康领域,但该综述的第一作者隶属于 Horphag Research,读者应一并考虑。在骨骼方面,此前仅有大鼠数据:对8月龄去卵巢大鼠每日给予15或30 mg/kg、持续3个月,血清骨钙素和 CTx 降至接近假手术组水平;另一项对3月龄去卵巢大鼠每日40 mg/kg、持续9周的研究显示可抑制骨密度下降和小梁结构恶化。本试验是首个在骨密度降低人群中评估 Pycnogenol® 对骨转换标志物影响的随机安慰剂对照人体试验。
试验设计与受试者
| 设计 | 前瞻性、随机(1:1,计算机生成名单,每10人一区组)、双盲、单中心、两臂平行 |
|---|---|
| 阶段 | 3个月安慰剂对照期;随后3个月延伸期,原安慰剂组转用 Pycnogenol® |
| 干预 | Pycnogenol® 100 mg,每日两次(每日200 mg),或外观相同的安慰剂胶囊 |
| 入组 | DXA T值≤−1.0(全髋、股骨颈或腰椎之一),且按德国指南10年骨折风险≥20%;排除使用双膦酸盐、地舒单抗、锶盐、特立帕肽、罗莫佐抗体者,排除3个月内骨质疏松性骨折和正在服用营养补充剂者 |
| 样本量 | 计划76人(P1NP需68人,CTX-1需52人,预留10%脱落);实际随机67人(Pycnogenol® 组33人,安慰剂组34人),招募提前结束 |
| 主要终点 | 血清 CTX-1(骨吸收)与 P1NP(骨形成)的变化 |
| 次要终点 | NTX-1、TRAP5b、骨涎蛋白(BSP)、IL-6、唾液 M1;人间充质基质细胞(hMSCs)体外成骨分化为探索性实验 |
| 检测 | 血清标志物用 ELISA 试剂盒;唾液 M1 用已验证的 LC–MS/MS 方法;空腹采血,统一在上午9时至下午1时 |
| 统计 | 混合效应模型(REML),组内与组间比较采用 Tukey 法校正;相关性用 Spearman 等级相关;离群值用 ROUT 法(Q=1%)剔除 |
两组脱落率相近:Pycnogenol® 组3人(9.1%),安慰剂组3人(8.8%)。所有受试者均为女性,两组基线可比,但出现一些数值差异。
| 变量 | Pycnogenol® 组(n=33) | 安慰剂组(n=34) | p 值 |
|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 60.67 ± 13.12 | 63.09 ± 8.04 | 0.6115 |
| BMI(kg/m²) | 24.78 ± 4.77 | 24.19 ± 3.49 | 0.5967 |
| 腰椎L1–L4 T值 | −1.61 ± 0.95 | −1.79 ± 1.12 | 0.5175 |
| 左股骨 T值 | −1.41 ± 0.72 | −1.70 ± 0.74 | 0.1326 |
| 近10年有骨折史 | 11例(33.3%) | 7例(20.6%) | 0.2623 |
| 合并炎症性疾病 | 7例(21.2%) | 13例(38.2%) | 0.1772 |
主要终点结果:CTX-1 组内下降,P1NP 不变
| 指标 | Pycnogenol® 组 | 安慰剂组(3个月后转用 Pycnogenol®) | 关键统计结果 |
|---|---|---|---|
| CTX-1(pg/mL) | 417.8 ± 133.8 → 373.7 ± 134.5 → 380.9 ± 149.9 | 421.7 ± 171.7 → 379.5 ± 131.5 → 383.4 ± 130.5 | Pycnogenol® 组较基线:3个月 p=0.0327,6个月 p=0.0227;安慰剂组 p=0.2399、0.4795;各时点组间 p=0.9211、0.8660、0.9458;模型:时间 p=0.0150,组别 p=0.9154,交互 p=0.9317 |
| P1NP(ng/mL) | 57.55 ± 16.32 → 59.17 ± 16.41 → 62.77 ± 23.41 | 66.23 ± 24.94 → 66.76 ± 21.59 → 67.68 ± 20.40 | 组内、组间均无显著差异;模型:时间 p=0.1432,组别 p=0.2014,交互 p=0.9388 |
按论文配对数据计算,Pycnogenol® 组 CTX-1 从基线到3个月下降约12.2%(417.8→367.0 pg/mL),到6个月下降约13.7%(416.9→359.8 pg/mL);安慰剂组在安慰剂期内也下降约10.0%(421.7→379.5 pg/mL),但未达统计学显著。从3个月到6个月,Pycnogenol® 组 CTX-1 基本持平(p=0.9961);原安慰剂组转用 Pycnogenol® 后也未见进一步下降(379.5→383.4 pg/mL)。
次要终点:NTX-1 6个月下降,唾液 M1 随服用上升
| 指标 | Pycnogenol® 组 | 安慰剂组(3个月后转用) | 要点 |
|---|---|---|---|
| NTX-1(nM BCE/L) | 13.85 ± 6.25 → 11.81 ± 6.41 → 9.40 ± 4.83 | 12.98 ± 6.29 → 12.54 ± 5.85 → 11.14 ± 6.07 | 仅 Pycnogenol® 组6个月较基线显著下降(p=0.0100,约降低32%);组间无差异;模型时间 p=0.0013 |
| TRAP5b(mIU/mL) | 4.01 ± 3.10 → 4.01 ± 3.18 → 3.54 ± 2.44 | 3.39 ± 2.24 → 3.92 ± 3.00 → 3.55 ± 2.48 | 无显著变化 |
| 骨涎蛋白 BSP(ng/mL) | 1.43 ± 0.87 → 1.19 ± 0.41 → 1.47 ± 0.84 | 1.52 ± 0.77 → 1.41 ± 0.76 → 1.47 ± 0.75 | 基本不变 |
| IL-6(ng/L) | 74.79 ± 60.25 → 54.71 ± 45.64 → 42.81 ± 20.50 | 59.66 ± 36.06 → 57.28 ± 32.29 → 57.67 ± 32.83 | 数值下降约40%,但未达显著(较基线 p=0.1392),个体差异大 |
| 唾液 M1(ng/mL) | 1.26 ± 1.31 → 2.30 ± 2.35 → 1.26 ± 1.16 | 0.95 ± 0.86 → 0.97 ± 1.13 → 2.56 ± 2.66 | 3个月组间 p=0.0289;原安慰剂组转用后较基线 p=0.0090;模型时间×组别交互 p=0.0009 |
TRAP5b 不变,论文据此推测骨吸收标志物下降并非由于破骨细胞数量减少,而更可能是其吸收活性减弱;作者同时指出,骨形成标志物 P1NP 与 BSP 保持稳定,提示骨重建能力未受抑制。这属于作者的机制性推测,试验本身并未直接验证。M1 在 Pycnogenol® 组6个月时回落至基线水平,作者认为可能与依从性下降有关,但没有依从性数据加以证实;唾液 M1 仅在约70%(Pycnogenol® 组69.7%、安慰剂组76.5%)的受试者中获得足量样本。
相关性分析
合并所有时间点和两个组别的 Spearman 分析显示:CTX-1 与 NTX-1 正相关(r=0.370,p<0.0001,n=180);NTX-1 与 IL-6 正相关(r=0.307,p<0.001,n=147);唾液 M1 与 CTX-1 呈弱负相关(r=−0.216,p=0.013,n=131),与 NTX-1 亦呈弱负相关(r=−0.192,p=0.028,n=131)。该分析为探索性,且同一受试者多个时间点的观测值被合并,观测并非完全独立,不能据此推断因果。
体外实验:对人间充质基质细胞成骨分化的影响
骨髓间充质基质细胞既可分化为成骨细胞,也可分化为脂肪细胞,两者失衡被认为参与骨质疏松的发生。研究团队使用3名60至64岁供体(1名女性、2名男性)股骨头骨髓来源的 hMSCs,诱导成骨21天后以茜素红S染色定量钙沉积。
- 七种 Pycnogenol® 成分混合物(对香豆酸、原儿茶酸、阿魏酸、咖啡酸、没食子酸、花旗松素、M1,各2.0 μg/mL)在单一供体的三次独立分化中,使茜素红定量值升至对照的2.627倍(p=0.0449)。
- 第二组实验加入四种酚酸及其对应的 II 相结合物(硫酸盐或葡糖醛酸苷),M1 为1.0 μg/mL。各处理均高于 DMSO 对照,但供体间差异明显:供体3反应最强,混合物与结合物组均显著高于对照(0.444 ± 0.202 mM 与 0.441 ± 0.094 mM 对 0.179 ± 0.034 mM,p=0.0017);M1 单独使用未达显著;供体2对所有处理均无反应。
- 结合物与母体化合物效果相近,作者提出可能经局部去结合酶重新生成活性母体,但明确说明未测定去结合活性,仍属假设。
编辑部解读:如何正确看待这些“显著”结果
组内显著不等于干预有效
CTX-1 的显著下降出现在 Pycnogenol® 组内的“治疗前后”比较,而两组在任何时点的差异都不显著,时间×组别交互项也不显著(p=0.9317)。安慰剂组同样下降约10%。作者在讨论中也承认,组内下降尚不足以证明干预的特异性作用,需要更大样本的试验确认。
数值仍在参考区间内
论文指出,基线与干预后的 CTX-1 均处于健康女性参考区间内(绝经前0.05–0.67 ng/mL,绝经后0.09–1.05 ng/mL;基线约0.42 ng/mL)。在正常范围内的变动,其临床意义需要谨慎对待。
替代终点不等于临床获益
研究只持续6个月,骨密度仅在基线测量,期间无新发骨折。骨转换标志物是否转化为骨密度提升或骨折减少,必须由以骨密度或骨折为主要终点的长期试验回答。
方法学细节
- 实际入组67人,低于计划的76人,满足 CTX-1 的样本量要求(52人),但低于 P1NP 的要求(68人),P1NP 结论的统计精度有限。
- ROUT 离群值剔除未在方案中预先设定;不同指标之间未做多重比较校正。
- 中期分析(前40名受试者)由持有随机码的评价者执行并未向临床医生披露,仅用于决定是否继续试验,未做假设检验。
- 体外实验供体仅3名且反应异质性大,所用为已知成分而非受试者血清,与体内生理环境存在差距。
- 外推范围:仅纳入女性,结论不适用于男性、进展性骨质疏松或已使用抗骨质疏松药物者。
| 论文表述 | 证据支持程度 | 说明 |
|---|---|---|
| Pycnogenol® 组 CTX-1、NTX-1 较基线下降 | 观察到,但缺乏组间差异支持 | 安慰剂组亦有下降趋势;NTX-1 仅6个月显著 |
| P1NP、BSP、TRAP5b 未变,骨重建能力未受损 | 弱 | P1NP 样本量不足;骨形成标志物响应较慢,6个月可能不足以观察 |
| 唾液 M1 随服用升高并与骨吸收标志物负相关 | 探索性 | 反映暴露;相关性不代表因果,且存在样本缺失 |
| 成分及其结合物促进 hMSCs 成骨分化 | 体外、供体依赖 | 3名供体,单一供体中显著 |
| 可能对骨转换有保护作用 | 假说 | 需更大样本、更长时间、以骨密度或骨折为终点的试验 |
利益披露
研究由 Horphag Research 的教育基金支持。论文声明无利益冲突,未用于数据分析和结论表述。
对患者与临床的参考意义
这项试验为“膳食补充剂能否辅助骨量减少或稳定期骨质疏松人群”提供了首份随机对照的初步数据,但不构成推荐依据。骨质疏松的核心管理仍应遵循指南:评估骨折风险,必要时使用抗骨质疏松药物,并保证钙、维生素D摄入和运动。是否使用任何补充剂,尤其是正在服药、合并其他疾病或服用抗凝药物时,应先咨询医生或药师。
同系列研究:Part II 的生活质量与安全性结果
同一试验的 Part II(Frontiers in Nutrition,DOI 10.3389/fnut.2026.1924081)报告了生活质量与安全性。据 News-Medical 对该研究的报道,3个月时 Pycnogenol® 组 SF-36v2 的躯体疼痛和活力得分高于安慰剂组,但骨质疏松专用量表 QUALEFFO-41 总分无显著改善,血钙、碱性磷酸酶、维生素D稳定,6个月内未见重大安全信号。该部分并非针对生活质量设计效能,也未对多重检验校正,同样属于探索性结论。
常见问题(FAQ)
这项Pycnogenol®骨转换研究属于什么类型,证据强度如何?
这是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(DRKS00026630),纳入67名女性,含3个月安慰剂对照期和3个月全员服用的延伸期。主要发现是Pycnogenol®组CTX-1较基线下降,但任何时间点两组间均无显著差异,且未评估骨密度和骨折,因此属于探索性、提示性证据。
Pycnogenol®是什么?与其他松树皮提取物可以等同吗?
Pycnogenol®是法国海岸松(Pinus pinaster)树皮的专利标准化提取物,含65%至75%低聚原花青素,符合美国药典(USP)膳食补充剂“Pine extract”专论的质量规格。其研究结果不能外推到其他松树皮提取物。
CTX-1和P1NP分别代表什么?
CTX-1(I型胶原C端肽)反映骨吸收,P1NP(I型前胶原N端前肽)反映骨形成。国际骨质疏松基金会(IOF)与国际临床化学和检验医学联合会(IFCC)推荐二者作为骨转换的参考标志物。
CTX-1下降是否意味着骨密度会改善或骨折风险会降低?
不能据此推断。骨转换标志物是替代指标,本试验仅观察6个月,骨密度只在基线测量,期间未发生新骨折。要证明临床获益,需以骨密度或骨折发生率为主要终点的长期试验。
为什么说两组之间没有差异?
论文的混合效应模型显示CTX-1仅有时间主效应(p=0.0150),组别效应(p=0.9154)和时间与组别交互(p=0.9317)均不显著;安慰剂组CTX-1也从421.7降至379.5 pg/mL。组内显著而组间不显著,不足以证明干预的特异性作用。
唾液中的M1是什么,与骨吸收标志物有何关系?
M1即5-(3′,4′-二羟基苯基)-γ-戊内酯,由肠道菌群降解原花青素产生,可作为摄入提取物的暴露指标。3个月时Pycnogenol®组唾液M1显著高于安慰剂组(p=0.0289),且与CTX-1呈弱负相关(r=-0.216,p=0.013),但该相关性属探索性分析,不能说明因果。
已确诊骨质疏松并在用药的人可以参考这项研究吗?
不宜直接参考。试验排除了正在使用双膦酸盐、地舒单抗、锶盐、特立帕肽或罗莫佐抗体的人群,且仅纳入女性。膳食补充剂不能替代抗骨质疏松药物,是否使用应咨询医生。
试验中的安全性表现如何?
两例可能与研究药物相关的轻度不良事件导致停药:Pycnogenol®组1例头晕,安慰剂组1例反复呕吐。两组脱落率相近(9.1%对8.8%)。同系列Part II报告6个月内未见重大安全信号,但长期安全性仍待研究。
这项研究由谁资助,是否存在利益关系?
研究获得Horphag Research的教育基金支持。作者在论文中声明不存在可能构成利益冲突的商业或财务关系。读者在评估结论时应将资助来源作为背景信息一并考虑。
参考文献与资料来源
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编辑部声明
作者:李丽,Timedoo 医学编辑部。聚焦医药、生物研究与临床前沿,擅长行业观察与分析,持续追踪期刊论文、临床试验进展、药械审批和产业动态。
本文基于已公开发表的论文及公开的权威机构资料撰写,数据来源于论文原文的表格与正文,论文外的背景数据均已在参考文献中列出。文中“编辑部解读”“证据支持程度”为编辑部评述,不代表论文作者观点。本文仅用于医学科普与行业信息交流,不构成诊断、治疗或用药建议,具体问题请咨询执业医师。最后更新:2026年11月10日。
建议引用格式:李丽. Pycnogenol®与骨转换标志物:Frontiers in Nutrition随机双盲试验(Part I)技术解读[EB/OL]. Timedoo(https://www.timedoo.com),2026-11-10.
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