Nature子刊丨lncRNA Gm15441减弱肝炎性小体激活以响应PPARα激动剂和禁食

越来越多的证据支持新陈代谢与炎症之间存在紧密联系。众所周知，各种禁食方案对健康有很多益处，包括抗炎作用。PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）是配体激活的核受体和转录因子，是脂肪酸氧化和禁食反应的关键调节因子。PPARα促进代谢重塑，促进脂质氧化，其失调可导致代谢紊乱和肝脏疾病。PPARα特异性配体WY-14643的长时间激活具有许多类似于空腹反应的表型特征。促进脂肪氧化的代谢变化可通过增加脂质过氧化作用和产生活性氧种类而导致代谢应激，这两种都是已知的促炎信号。有趣的是，在脂肪酸氧化升高的情况下，包括WY-14643在内的几种合成的PPARα激动剂可作为有效的抗炎药。然而，关于PPARα如何预防炎症的调节机制尚不清楚。

长链非编码RNAs（lncRNAs）作为基因表达的调节因子，在许多代谢过程中发挥重要的调节作用。例如，lncRNA Blnc1与另一个重要的肝核受体LXR（肝X受体）协同工作，以激活脂肪生成基因程序。lncRNA lncOb下调可降低瘦素水平，导致肥胖的瘦素反应形式。其他研究发现，lncRNAs在脂肪细胞分化过程中受到调控，在受生长激素调控时以性别依赖性方式在肝脏中表达，并且可以通过异生物质暴露而被强烈诱导。区室特异性转录谱分析显示，lncRNA PAXIP1-AS1通过调节平滑肌细胞功能来调节肺动脉高压。此外，lncRNA HOTAIR通过上调肝细胞癌中的GLUT1来影响葡萄糖代谢。因此，有理由认为lncRNA可能在PPARα激活后的代谢重塑和抗炎作用中发挥重要作用。

TXNIP（硫氧还蛋白互作蛋白）通过NLRP3（含NLR家族Pyrin域蛋白3）炎性小体的激活，作为连接氧化和内质网（ER）应激与炎症的关键中继。NLRP3炎性小体的激活是一个两步过程。第一步涉及炎症小体的组装，被称为“启动”。在这个阶段，炎性小体正等待被各种刺激“激活”，包括离子通量、溶酶体损伤、线粒体功能障碍，尤其是氧化应激。这些信号随后触发炎症小体激活，导致胱天蛋白酶（caspase）裂解和靶蛋白的裂解，如促炎性细胞因子。TXNIP在细胞内与硫氧还蛋白结合，并在氧化应激诱导的NLRP3炎性小体激活中发挥作用。随着氧化应激的增加，硫氧还蛋白会从TXNIP中释放出来，使其与NLRP3炎性体结合。多项研究表明，TXNIP表达升高会影响NLRP3炎性小体的激活，并可将caspase-1（CASP1）裂解为成熟的、具有蛋白水解活性的p20形式。成熟的CASP1（p20）随后将白细胞介素1β（IL1B）前体裂解为活性促炎细胞因子。研究还表明，NLRP3炎性小体活性可被内源性PPARα激动剂的单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸削弱。本研究中的RNA-seq数据表明lncRNA Gm15441（Txnip的反义lncRNA）通过PPARα激活而显著增加。初级的Gm15441转录本被剪接，生成一个由四个外显子组成的成熟RNA。四个外显子中的两个直接与Txnip基因的外显子区域重叠。反义转录本通常与相对基因编码的相应正义转录本相互作用，从而通过促进转录本降解或破坏翻译来干扰转录后调控。通过数项独立的转录组分析研究鉴定了Gm15441转录本，这为其可能是一个功能上重要的lncRNA提供了支持。使用siRNA的一项研究发现，siRNA敲除Gm15441会在体外影响肝细胞脂肪酸的氧化，但其机制尚不明确。

近日，Nature Communications在线发表了题为Long non-coding RNA Gm15441 attenuates hepatic inflammasome activation in response to PPARA agonism and fasting的研究论文，揭示了PPARα靶标lncRNA Gm15441在代谢应激期间防止炎症反应的机制，暗示lncRNA Gm15441代表了一个治疗炎症性疾病的潜在治疗靶标。