Cell | 张煜博士等破解癌症之王——胰腺癌“长寿”人群的秘密

胰腺癌因其治疗效果差、生存率极低（5年生存率仅为9%），被医学界称为“癌症之王”。三分之二以上的胰腺癌病人无法进行手术切除治疗，即使病人有幸就可以做切除手术，复发率也极高；加之一些对其他肿瘤有效的化疗和免疫治疗手段，在胰腺癌上几乎无效，这些都导致胰腺癌的中位生存期仅为24-30月。尽管胰腺癌如此凶恶，还是有一小群胰腺癌患者可以在手术后生存5年以上的时间，成为长期生存的“长寿”人群。通常基因组分析被广泛认为可以用来预测癌症的预后和治疗的疗效，但是最近报道的几项研究发现胰腺癌“长寿”人群和普通短生存期患者的基因组上并没有明显的差别。那么到底是什么因素导致这个神秘人群的存在一直是个未解的谜团。

2019年8月8日，UT MD Anderson癌症中心（MDACC）Florenica McAllister教授团队在Cell杂志上发表文章Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes，部分回答了为什么有些胰腺癌患者能够长期生存。

这项研究通过16S rRNA基因测序比对了胰腺癌“长寿”病人和一般短生存期的病人的肿瘤组织样本，分析了MDACC近十几年来胰腺癌手术后的病人组织样本；发现生存期大于5年的“长寿”病人比一般短生存期的患者胰腺肿瘤组织内的细菌菌群的alpha多样性显著增高。此发现在Johns Hopkins医院（JHH）胰腺癌样本队列中得到验证；由此，研究者得出肿瘤组织内的细菌多样性可以用于预测患者预后的结论。

随后，研究者对细菌组成和类别进一步分析，发现由长生存期患者肿瘤中发现的假黄单胞菌属/链霉菌属/糖多孢菌属/克劳氏芽孢杆菌（Pseudoxanthomonas/Streptomyces/Saccharopolyspora/Bacillus clausii）组成的菌群特征可区分出MDACC和JHH样本中长生存期的患者（AUC: 97.51 in MDACC; AUC: 99.17 in JHH），从而预测病人的长生存期。在进一步对于其中机制的研究中，研究者通过对长/短生存期病人肿瘤组织的immune profiling发现，长生存期患者的肿瘤内细胞毒性T细胞（CD3⁺CD8⁺）细胞的密度显著高于一般短生存期患者，提示肿瘤组织内特定的细菌菌群可以通过招募和激活细胞毒性T细胞改善抗肿瘤的免疫反应。

在回答如何影响和干预肿瘤细菌菌群的问题上，研究者发现胰腺癌病人肿瘤内的菌群和肠道菌群有相当程度的重叠；不仅如此，通过人对鼠的粪便微生物移植实验，将经历胰腺癌Whipple手术病人的粪便微生物以灌胃的方法 (FMT) 移植到胰腺癌模型小鼠上，发现病人消化道细菌可以特异性地定植到小鼠胰腺肿瘤内。

接下来，研究者收集了长生存期和一般短生存期胰腺癌患者的粪便，通过FMT的方法分别移植到胰腺癌模型小鼠的方法，发现长生存期患者的粪便微生物可以有效的激活CD8+T细胞，显著延长小鼠的生存期。最终证明消化道细菌菌群可以定植到胰腺癌肿瘤内而影响肿瘤细菌菌群组成，从而调节免疫功能，最终改变患者的生存期。

此项研究第一次报道了肿瘤内的细菌菌群可以影响癌症的临床预后；证明了肿瘤内细菌菌群的多样性不仅可以用来预测患者生存期，其菌群的特定成分组成可以特异性地调控肿瘤免疫反应从而影响肿瘤的发展和预后。更重要的是，此研究证实了可以用改变消化道的菌群来改变肿瘤内菌群组成的方法，并且第一次验证了通过移植长生存期PDAC病人粪便微生物改善肿瘤预后的临床前研究。这为未来将干预微生物菌群发展成肿瘤治疗的辅助疗法开辟了可能。

本文的共同一作为Erick Riquelme和张煜博士，其中张煜博士现任杭州广科安德生物科技有限公司癌症信息中心总监。