本文转自:蓝色彩虹

作者:戴名菡

人体微生物是构成了人体自身外的另一套基因组。自2007年以来,科学展示了肠道微生物与人体健康方方面面的关联。在美国,科研、临床发展以及投资等多个方面的助力大大促进了微生物产业的进展。但是在中国,企业布局大部分在检测及健康管理,产业化发展遇到瓶颈。通过分析国内外产业现有的发展状况,我们希望能给出一些产业化方向的意见。
人体微生物与人体健康有着千丝万缕的关系,未来在医疗方面的应用市场广泛

人体内有两个基因组,一个是从父母那里遗传来的人类基因组;另一个则是出生以后才进入人体的共生微生物,其遗传信息的总和叫微生物组。人体健康与微生物组关系密切。 基于目前的研究,肠道微生物或其代谢物对于宿主主要有三个功能:1)抵御病原体,预防感染;2)对食物进行消化和代谢,调节人体的新陈代谢;3)也是最复杂的功能,参与免疫系统的发育,加强免疫系统(图1)1

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图1. 肠道微生物的三大功能

自2004 年以来,《自然》、《科学》等顶级学术刊物刊登了大量有关肠道菌群与疾病和健康关系的研究论文,包括肥胖、糖尿病、癌症、自闭症等在内的超过50多种疾病,都与肠道菌群失调有关系,其因果关系也在逐步阐明中(图2)。因此,肠道微生物在未来疾病方向上的应用广阔。

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图2. 与肠道微生物相关的疾病

全球的重大研究计划及科研热度,为肠道微生物产业化打下了坚实的科研基础

微生物与人体健康的紧密关系,引起了全球研究人员的关注,并在全球范围启动了几项重大的研究计划,大力推动了科研进展,也为产业化奠定了坚实的科研基础(图3,图4)。

 

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图3. 全球重要微生物组计划

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图4. 全球重要的肠道微生物科研计划

根据pubmed的数据库,微生物组学相关科研数量每年递增,和microbiome相关的文献从2008年的314篇到2017年的3875篇(图5)。在所有国家中,美国微生物组学的文章远远领先,比排名第三的中国多出4-5倍7

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图5. 2008-2017期间Pubmed科研论文数量

数据来源:Pubmed, 关键词为Microbiome OR Microbiota, 人类

在人体微生物组学中,96-99%的微生物聚集在胃肠道14,同时也是研究领域的重点方向。2008年到2018年10年的研究文献中,肠道微生物相关的最多,达到6558篇,其次是口腔, 有2240篇(图6)8。肠道微生物的科研进展快于其他领域,在一定程度上表示其产业化进展也将会较快于其他。

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图6. 2008-2018年人体微生物文献数量

数据来源:Pubmed

微生物的临床发展火热,其中消化道、代谢类疾病最受关注

临床试验方面,根据clinicaltrial.gov的数据库显示,和肠道微生物(gut microbiome)相关的,已完成或者进行中的临床试验有1429个,疾病研究领域最多的包括:消化道、肠胃、及代谢类疾病。 其中美国和欧洲的临床数量最多,分别有414和532个8

肠道微生物吸引了投资者的青睐,疾病的诊断和治疗是投资热点

自2006年起,各国启动了微生物组计划后,科研的进展大大推动了微生物的产业化发展,同时吸引了大量的投资资金。微生物可应用于健康,农业,环境等。人体健康方面,益生元和益生菌早已经在食物和营养市场广泛应用,而应用于疾病检测以及药物治疗才逐渐开始。

微生物的未来市场容量大,增速快。上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授、美国微生物科学院院士赵立平教授表示,微生物组学将会是一个万亿级别是的市场9。根据Transparency Market Research的调研分析,人体微生物市场主要为诊断和治疗两个方向,预测2020年到2024年的复合年均增长率9.2%10。据广证恒生预测,微生物治疗领域的全球市场空间在2026年有望达到100亿美元11

根据Global Engage的部分统计数据,从2010年开始,近18亿美金的风投资金(种子轮到C轮)涌入微生物产业12 (图7),2016年到2017年就占了10亿美金。4个应用领域中,微生物治疗成为投资热土,占总投资额的61%,其次是临床诊断(18%), 农业应用(12%),消费级产品(9%)。

 

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图7. 全球微生物投资领域分布(2010-2017)

微生物诊断及治疗占了总投资额度的大概三分之二,而这两个领域的投资轮次以种子及A轮为主,说明产业化还尚属早期(图8)。 自2013年开始,早期投资的数量(种子及A轮)逐年稳定上升。从2015到2017年,中后期的B和C轮投资数量呈明显上升趋势,某种程度上说明微生物产业化在稳定发展中 (图8)。

 

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图8. 微生物诊断及治疗领域的投资阶段(2010-2017)

2010-2017的主要投资人包括Seventure Partners (15 轮), Flagship Pioneering (10 轮), OrbiMed Advisors (8 轮), Alexandria (8 轮), 以及Illumina Accelerator, Johnson & Johnson Innovation, and Monsanto Growth Ventures。这些投资人的投资领域都在涉及不同方面, 但是大部分都布局了治疗领域,并且是轮次最多的领域,其次是诊断(图9)。

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图9. 微生物主要投资人及其投资领域分布(2010-2017)

国外微生物公司布局微生物治疗, 国内布局检测及健康管理

CBinsights于2016年12月统计了24个获得较好融资情况的微生物初创企业,涉及7个领域,包括口腔,皮肤,肠道微生物健康,肠道微生物检测,给药系统,食物补充,以及通过微生物做诊断(预测IVF成功率)(图10)13

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图10. 微生物创业公司所针对人体领域的分布

由于此数据到2016年底,并且没有太多中国公司的信息,我们进一步收集了2018年8月前创办的,有比较好投融资情况的微生物初创企业。我们共收集了18家国内,46家国外公司(36家来自美国,10家来自欧洲或加拿大)。

在统计的18家国内公司中,83%的公司创立于2013年至2018年之间,集中在北京(5家),广东(7家)以及江沪一带(6家)。公司业务分为:检测,诊断,技术平台,以及治疗。中国微生物公司主要布局检测,共13家(72%),主要提供科研服务或者肠道菌群检测的健康管理的服务和产品(图11)。市面上暂时还没有拿到CFDA认证的检测产品。微生物治疗领域有2家公司(6%):奕景生物-艰难梭菌和溃疡性结肠炎,知易生物-治疗抗菌药相关性腹泻和难辨梭菌相关性腹泻,并在11月其创新活菌药物 SK08 临床申报获得受理。诊断方面有1家公司,技术平台型公司有2家:1个是广州的穆恩生物,专注于提供菌群的分离和培养,提供产业化、产品化解决方案;另一家是深圳的未知君,做肠道微生态的AI制药平台。规模方面,2家为新三板上市,市值8000万和1.2亿。其他公司在 pre-A轮的融资额在千万元以内。值得关注的公司包括有技术优势的检测性公司以及专注于制药的公司,如锐翌生物、谱元科技、诺辉健康、知易生物、奕景生物等。

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图11. 国内外微生物企业业务领域分布

国外公司中,美国微生物初创公司有36家,欧洲有10家,其中法国有5家,英国2家,加拿大,瑞典,荷兰各1家。在业务领域方面的分布方面,国外呈现非常不同的分布。30家(65%)的国外初创企业布局微生物治疗,检测只有7家(15%),微生物相关技术(如数据库及数据分析,口服制药技术)有3家(7%),益生菌保健品等有3家(7%),微生物诊断公司有3家,占比7%(图12)。值得一提的是,微生物诊断的2家美国公司,metabiomics-结直肠癌早筛,以及OmniBiome Therapeutics-早产儿诊断, 在近2、3年均没有线上报道,公司网站也没有再更新。但是从FDA今年9月开办的针对肠道微生物的workshop的反馈情况,目前有不少的公司在申请通过肠道微生物做疾病诊断方面的应用,预计1-2年内应该会有诊断产品的出现。

美国肠道微生物企业的规模范围大,有4家NASDAQ上市公司,其他企业A轮融资在数百万到数千万不等。值得关注的公司包括:Evelo Biosciences,Seres Therapeutics , uBiome, Blue Turtle Bio, Kallyope, Synlogic,Finch Therapeutics,Eligo Biosciences(法国)等。

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图12. 国内外微生物企业业务领域分布

国外治疗公司布局多个疾病领域,最多的是肠炎及癌症

我们进一步分析了美国做微生物治疗的企业。在涉及的治疗领域,24个微生物治疗公司中,有15家涉及开发肠道炎症相关疾病,最常见的包括炎症性肠炎(Inflammatory bowel disease-IBD),溃疡性结肠炎(ulcerative colitis-UC),克罗恩病(Crohn’s disease-CD),肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome-IBS),艰难梭菌(C.difficile),以及脂肪性肝炎(NASH)。其次涉及数量最多的领域是肿瘤 (7家), 皮肤类和代谢类有4家,中枢神经相关的有3家(图13)。其他适应症包括菌群耐药性,苯丙酮尿症,罕见病如高雪氏症,灰质病等。大部分公司的产品线一般布局2-3个领域,最常见的是肠道炎症,肿瘤,代谢类疾病。

 

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图13. 美国微生物治疗公司涉及治疗领域

在临床方面,肠道炎症和其他适应症相比也走的最快,已经进入III期临床,公司包括:Seres Therapeutics – 治疗反复艰难梭菌感染;Second Genome – 治疗NASH以及IBD。Rebiotix – 治疗感染、肠炎。癌症以及自身免疫方面的应用还属于I期,中枢神经类的应用还在临床前研究阶段(图14)。

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图14. 美国微生物治疗的临床进展

具有菌株筛选及制药平台的公司最具发展潜力

美国的微生物治疗类公司可以大致分为三种类型:

第一种,有自己的菌株库以及筛选、制药平台,具备技术优势。如Vedanta, 有自己的菌株库,自主研发的生信分析以及数学模型,以及制药设施。Second Genome组建了一个能够用于药物研发的微生物组发现平台(Microbiome Discovery Platform),通过了解人体内微生物的组成和功能,比较它们在健康人体和患者间的不同,微生物之间的互动,找到与人类疾病相关的蛋白质、肽类以及代谢物等生物标志物。这一类的公司也最受投资人青睐,如second genome在A轮融资1150万美元,B轮5140万美元。

第二种是围绕某一种菌株开发药物,如ViThera围绕Lactococcus Lactis 做药,Symbiotix Biotherapies围绕脆弱拟杆菌Bacterioides fragilis做物。但是这种公司未来的应用场景将会收到较大的局限。

第三种是针对特殊人群。例如,Synlogic希望通过设计改造的益生菌用来精准治疗新生儿的尿素循环障碍、苯丙酮尿症两种罕见疾病。但是这种应用也将会受到用户群体数量的限制。

国内外呈现极大不同的布局,是多方面影响的结果

首先,由于政策成熟度的不同,国内的公司在布局治疗领域方面会面对更大的政策不确定的风险。美国的药物审批流程相对成熟,对待肠道菌群治疗是持有开放、积极的态度。2013年,FDA将粪菌移植写入美国复发性艰难梭菌感染的治疗指南,作为治疗的最后一道防线。在美国,粪菌移植是按照新药申请流程的,FDA在2016 年也制定了LBPs的早期临床试验的CMC指南。在2018年9月召开的workshop中,FDA也在积极的与微生物制药公司商讨相关的政策审批方面的制定,相信不久,肠道微生物制药的相关审批政策将会出台。在国内,粪菌移植和活菌药物暂时还没有明确的规定,CFDA对于肠道微生物治疗的态度也不明确。粪菌移植的使用历史虽然可追溯到至少公元四世纪的中国,但是目前暂无确切的管理条例,只作为一种医疗技术而不是药物,不需通过药监局批准而进行临床试验11。各个医院自己进行治疗,没有统一的标准,因此治疗效果也较为不稳定。

第二,科研资金、投资支持力度的不同。华大基因参与了欧盟MetaHIT的科研项目,科研基础和国外应该是同步的,但是在后续的科研支持以及产业化方面,美国的政府资金以及社会资金的支持远远超过国内。

第三,微生物的工业化技术限制。微生物的工业化技术,包括菌株的分离、发酵培养、制剂和剂型保护等,是产业化的毕竟之路。而现在这些技术都在国外的公司里面,如丹麦,美国,加拿大,中国这方面的技术人才较为缺乏。国内的穆恩生物专注于解决这一步骤的难题,其技术平台包括菌株的分离、保存、筛选、功能分析、以及进行部分量产,这一技术平台将能帮助微生物产业的上下游对接。

由于以上三点的区别,造成了国外公司主要布局治疗,而国内公司主要布局检测的局面。但是微生物要真正实现产业化的发展,仅仅是做检测肠道健康类的产品是远远不够的。

我们将在下一篇中对国内微生物公司面对的产业化的瓶颈、未来应用的场景,以及我们认为值得投资的标地一一进行探讨。

参考文献:

1.      Medical Trend Annuals 2017/2018: 217.《浩如繁星的微生物研究》

2.      HMP website,www.commonfund.nig.gov/hmp

3.      Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012, 486(7402): 207-214

4.      JO HANDELSMAN,《Announcing the National Microbiome Initiative》,obamawhitehouse.archives.gov, 发表于2016年5月13日

5.      转化医学网,《盘点世界各国微生物组计划》,2016年8月9日发表

6.      基因测序产业网,《中国科学院微生物组计划启动》,2017年12月21日发表

7.      新浪医药,《风险投资新热土——微生物组免疫治疗药物研发进展》,2018年5月10日发表

8.      Clinicaltrial.gov, 肠道微生物(gut microbiome)临床研究数据, 2018年10月8日

9.      贝壳社, 《上海交大赵立平教授:人体微生物组是万亿级市场,但科学家要自爱,企业家要自律》,发表于2016年12月6日

10.   Transparency Market Research. Human Microbiome Market – Global Industry Analysis, Size, Share, Growth, Trends, and Forecast, 2018–2026

11.   广证恒生证券研究报告《见“微” 知著 — 微生态药物春芽初茁,正值布局良机》。2018年11月26日

12.   Gaspar Taroncher-Oldenburg. Global Engage Investing In The Microbiome – A Look Back Into The Future. www.global-engage.com/life-science/investing-microbiome-future/

13.   Small World: 20+ Startups Attacking The Human Microbiome. www.cbinsights.com. Reported on December 8, 2016

Surawicz C M, Brandt L J, Binion D G, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infection. The American journal of gastroenterology, 2013, 108(4):478-498