前言:

连续报道的新冠病毒再次感染病例,给本已令人担忧的疫情增加了更多恐慌。尤其是出现在美国的第二例再次感染病例。患者是一位25岁的男性,在第一次感染后48天再次感染,第二次感染病情危重、需要呼吸支持。这两例还都是正式发表的,还有其他一些新闻报道而只是还未经过发表的病例。

面对这一新出现的情况,大家都在问:“这些患者为什么再次感染?为什么第二例病情更重?这些病例是罕见病例还是具有普遍性?”

【Cell重磅】揭开再次感染新冠的机制,发现COVID-19病死患者未激发出生发中心-肽度TIMEDOO

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.025

Cell发表了来自美国MGH, 麻省理工学院哈佛大学Ragon学院Brigham妇女医院等七个机构联合完成的重磅文章,发现COVID-19病死患者中没有建立起特异性免疫激活的生发中心

该论文的题目是“Loss of Bcl-6-Expressing T Follicular Helper Cells and Germinal Centers in COVID-19”,发表于2020年8月19日,Dr. Pillai, S是主要通讯作者。

该研究分析了11名COVID-19病死者的关键免疫器官,包括脾脏和胸腔淋巴结;并与6名年龄匹配的其他原因死亡者的组织进行比较。研究发现:

▶ 病死的COVID-19患者的免疫器官中并没有建立起生发中心,这意味着这些患者无法建立起高亲和力的抗体和长久的免疫力。生发中心建立起免疫应答可能会维持几十年。

▶ Bcl-6阳性滤泡辅助性T细胞(Tfh)分化缺陷是导致生发中心未能成功构建的原因。

▶ 这些患者体内存在T细胞介导的B细胞活化,但系非生发中心型B细胞免疫应答,所以免疫力较弱且维持时间短。

对于这一令人震惊的研究结果,Science杂志新闻版迅速跟进并做了进一步综述。

【Cell重磅】揭开再次感染新冠的机制,发现COVID-19病死患者未激发出生发中心-肽度TIMEDOO

https://doi.org/10.1007/s11596-020-2225-x

在这之前,中国的华中科技大学同济医院的医生科学家于8月7号发表于Curr Med Sci的文章中,对6例病死COVID-19患者的肺组织/淋巴结与4例肺部手术切除组织(FOP)做比较时也发现,COVID-19患者肺组织中T细胞和B细胞明显减少,淋巴结中基本上不存在Tfh、亦无生发中心形成。并认为,这与病死者IgM和IgG水平低相关。

【Cell重磅】揭开再次感染新冠的机制,发现COVID-19病死患者未激发出生发中心-肽度TIMEDOO

谁阻止了COVID-19患者中免疫激活生发中心的建立?

关键因素是明显增加的肿瘤坏死因子α(TNF-α)。作为急性炎症反应的启动因素,TNF-α能够活化巨噬细胞和内皮细胞,后者释放IL-6从而激活T淋巴细胞及其他免疫细胞。如果免疫应答失控,则会出现细胞因子风暴。

Dr. Pillai的研究发现,COVID-19病死者的淋巴细胞中TNF-α水平明显增高,影响了BCL-6的转录及进一步的免疫应答。

Hanson解读:

Cell的这篇文章揭示了COVID-19病死患者的关键因素:未建立起免疫应答的生发中心;而机制是BCL-6阳性细胞分化缺陷,更上一步的机制可能与肿瘤坏死因子-α增高有关。

尽管具体机制仍有待研究,但该研究展示的结果令人震惊:这部分病人未能建立起高效而持久的免疫应答。这也是新冠病毒感染者出现再次感染的关键原因。

作为科研人,总喜欢看到研究的局限性,从而找到进一步研究的方向:

首先,无生发中心与患者病死是相关、还是因果?

其次,无生发中心与病情严重程度有无相关?这些研究都是在病死COVID-19患者中的研究。目前尚无康复者的生发中心研究报告,而这也是一个重要而未解决的关键临床问题。

第三,无生发中心与发病时间相关?因为一直从事免疫研究,尤其是之前做了很多生发中心研究,也所以也建议:需要注意患者的生存时间。如果感染后很快就病死,则可能患者不是不能建立、而是没有时间建立起免疫激活的生发中心。

第四,肿瘤坏死因子-α增高的患者生发中心未能建立起来。那么是因为TNF-α增高是直接原因导致生发中心不能建立、还是TNF-α增高导致细胞因子风暴患者很快病死所以没有时间建立生发中心?及TNF-α抑制剂会成为治疗COVID-19的有效药物吗?

参考资料:

1.Loss of Bcl-6-Expressing T Follicular Helper Cells and Germinal Centers in COVID-19.

2.Deficiency of Tfh Cells and Germinal Center in Deceased COVID-19 Patients.

来源:“Hanson临床科研”微信公众号