众所周知，抗生素的耐药性问题已经成为全世界最紧迫的公共威胁之一，全球每年有数以十万计的人死于耐药菌株感染。开发一种新的抗生素，平均需要十几年；而菌类大范围对一种抗生素产生抗药性，则往往只需要两三年。

现在，这一死结有望解开。

来自加州大学旧金山分校医学院的研究人员，正在尝试一种新方法来应对抗生素耐药性：重新设计现有的抗生素分子，以避开细菌耐药机制。该研究成果刚刚在线发表于 9 月 23 日的《自然》杂志上。

图｜李奇等人在《Nature》杂志发表论文 （来源：Nature 官网）

论文第一作者是中国科学家李奇博士，他告诉 DeepTech：“我们通过将原有的抗生素分子打碎，拆分成七个‘乐高零件’，然后按照原有骨架重新组装，最终要求新抗生素分子既能杀死细菌，也不产生抗药性。”

全新方案让旧药焕发新生机

因细菌大范围产生耐药性，很多抗生素只能搁置。如果能想办法让老抗生素重新具备杀死细菌的能力，是否比研发新抗生素需要更短时间？

这就是李奇等人的研究出发点。他们选择了一种天然抗生素链球菌素 A，先把这种抗生素分子打碎，拆分成七个被李奇称为 “乐高积木” 的零件，然后按照原有的抗生素分子骨架，重新组装起来。

新得到的抗生素和原来的抗生素分子结构有相似性，对细菌同样有杀伤力，但是避开了细菌耐药性的位点。

这里的位点，指的是细菌与抗生素结合的一种“接口”。耐药细菌能产生一种叫维吉尼亚霉素乙酰转移酶（Vats）的蛋白质，这种蛋白质可以抢先与抗生素分子结合，令后者失效，从而保护了细菌。

李奇等人通过对七个 “乐高积木” 做活性测试和靶点分析，找到一种组合方式，能够避开 Vats 跟抗生素的结合，从而抑制了细菌耐药性。

这种全人工抗生素合成方式具有重要的意义。抗生素研发生产，一般有两条路可走，一是改造老药老靶点，二是寻找新药新靶点。从新的靶点开始研究，再到新药、临床，旷日持久。李奇说，抗生素研发最热的时代，是上世纪 50 年代到 80 年代，那时候发现的抗生素，涵盖了当前能见到的抗生素的大部分靶点。

李奇他们的研究路线，则是改造老药老靶点。原有的抗生素分子被拆成“乐高积木”，但是靶点没有变化，研究人员使用了老靶点，通过积木组合研发出新抗生素。

这种通过 “全合成” 方式获得的新抗生素在细菌实验和小鼠试验中的效果比其他半合成抗生素更优秀。

半合成制备抗生素是以天然抗生素为原料，通过化学反应对天然产物进行化学修饰来提高它的药理和药效学性质。和全合成相比，这种方法可修饰的空间小。同时半合成抗生素在对抗多重耐药菌时显示出了局限性。

该论文所展示的不仅仅是全合成手段，还是采用乐高积木式的模块，可以合成任何你想要的链球菌素 A。

与半合成抗生素相比，新抗生素在细菌培养试验中具有 16 倍活性，小鼠试验中则显示出 10 倍活性。这意味着最小抑制浓度让细菌失活，新抗生素在两个试验中需要的浓度分别为半合成抗生素的 1/16 和 1/10。

并未一劳永逸

所谓抗生素耐药性，通俗地说，就是那些原本能杀死细菌的抗生素，细菌通过进化适应后就不怕它们了。对于那些具有多重抗药性的病原体，我们还有一个更通俗的称呼——超级细菌。世界卫生组织和其合作伙伴在 2019 年的一份报告中警告说，如果不采取行动，到 2050 年，抗药性疾病每年可造成 1000 万人死亡。

细菌对抗生素产生耐药性主要有两个途径，一是自然获得，二是人类滥用抗生素变相赋予了细菌耐药性。

李奇介绍说：“抗生素只能由菌类产生。在进化过程中，菌类通过产生抗生素抑制其他菌类的生长，保护自己。”即便是人类从来不用抗生素，细菌一样会产生耐药性，只是不会这么快。

导致当前抗生素耐药性的严峻形势，滥用抗生素是首要原因。如前文所述，开发一种抗生素需要十几年，而菌类对抗生素产生抗药性只需要两三年，也就是研发周期太长、上市之后使用周期却太短，这对抗生素研发产业来说意味着几乎没有利润可赚，导致各大药企对抗生素新药研发普遍失去兴趣。

正如世界卫生组织抗菌素项目负责人马克 · 斯普林格博士所说，“如果你看一下新抗生素药物上市的时间表，已经有将近 30 年的空档了”。

新的这种 “乐高积木” 式合成手段如果对各种抗生素都具有普适价值，显然能帮助解决抗生素耐药危机。

正如《自然》杂志同期发表的评论文章作者、现就职于伊利诺斯大学香槟分校化学系的丹尼尔 · 布莱尔和马丁 ·d· 伯克所言，这种模块化方式具有强大的创造性，以这种自由组装的手段，研究人员可以制造几乎任何他们想要的目标。此外，与传统的小分子合成方式不同，新的方法失败的代价并不高：即便合成的化合物缺乏生物活性也没关系，我们可以换一种组合制备其它化合物，直到找出活性小分子为止。模块化策略之前已经在自动化系统上实施，用于生产多肽、寡核苷酸和寡糖等生物聚合物，在结构复杂的小分子合成中实现这种模块化，则是迈向更广泛分子合成的一步。

那么，有了这种通过组合方式全人工合成新抗生素的手段，我们是不是就一劳永逸了？当然不是。李奇坦言：“抗生素和细菌的斗争永无止境。可以肯定地说，这种新型抗生素在使用一段时期后，细菌同样会产生抗药性，这是无法改变的。”这项研究只是给出了抗生素研发的新思路：全人工合成与老药老靶点相结合，或许是一种对抗细菌耐药性的方法。

“还需要更多的研究来确定这种新化合物是否具有临床潜力，但这些初步结果代表了进一步开发的激动人心的起点。” 丹尼尔 · 布莱尔和马丁 ·d· 伯克在评论中如此表述，“更广泛地说，这个故事将鼓励对模块化合成复杂小分子的追求，作为推动生化科学和药物发现的引擎。”

无论如何，解决抗生素耐药性难题，还需要更多人参与——滥用抗生素依然具有 “原罪” 属性。

更重要的是，要激励企业开发新的抗生素。当前能够借鉴的方式是，通过政府机构或相关疾病协会，为企业提供资金和技术支持，以降低研发成本。毕竟，当一款药品没有利润的时候，任何行政命令都是徒劳的。

来源：麻省理工科技评论