通过拥挤的血管绘制细胞轨迹

在量化血管红细胞分布中基础结构的指标方面取得的激动人心的进展，将使我们能够跟踪单个癌细胞在拥挤的血管中穿行的过程，随着红细胞在患者体内的旅程中随机移动。

Amanda Randles博士是杜克大学的Alfred Winborne Mordecai和Victoria Stover Mordecai生物医学科学助理教授，也是美国国家发明家学院（NAI）的成员。

为什么要量化血流中的细胞运动？

直到最近，要在复杂的循环系统解剖结构中产生准确的细胞运动和相互作用的表现，是超出我们能力范围的。在过去的几十年里，我们看到了计算能力的惊人增长，以及利用大规模超级计算机捕捉血管中细胞模型的逼真的三维模拟的能力。现在，我们具备了成功模拟数亿个细胞相互作用的计算能力，问题转向我们如何利用这些逼真的模型提供有意义的结果。

在这些进展的基础上，由研究生Sayan Roychowdhury领导的我们的团队正在努力利用计算模型，为了解癌细胞输运的机制提供急需的见解。预测肿瘤细胞的路径可以让我们知道它可能会抵达血管壁并附着以建立次要肿瘤部位。我们的身体包含着6万英里的动脉、静脉和毛细血管的错综复杂的网络，充满了超过25万亿个红细胞。单个肿瘤细胞穿过这个复杂而拥挤的超级高速公路的特定路径，取决于它与沿途遇到的每一组红细胞的随机相互作用。

举个例子，想象一下你在购物季节的高峰期尝试穿过拥挤的购物中心。你不断地改变方向，以避免撞到人，当你意外地踏入别人的路线时，会改变方向。你穿过购物中心拥挤的走廊或商店拥挤的过道的方式取决于周围有多少人、他们是谁以及他们站在哪里。同样，癌细胞在循环系统的任何区域中的轨迹都会受到周围细胞的位置、细胞类型和它们各自的方向的影响。周围细胞的位置从不是静态的。在任何给定的时间点，同一空间位置可以由完全不同的一组细胞占据。

要了解癌细胞的一般运动，单个模拟无法捕捉到癌细胞轨迹的变化。另一方面，用略微扰动的邻近细胞位置模拟癌细胞一百万次显然是不可行的。因此，需要一种智能取样的方法来确定需要模拟多少个不同的表示和方向，以充分采样空间并提供有意义的结果。

我们需要许多细胞配置来确定癌细胞所有可能的轨迹，但我们不知道多少足够。因此，我们开始确定一种识别随机放置的细胞分布并量化不同细胞配置的方法。但首先，我们必须开发特定的方法来测量和描述代表红细胞在群组中定位的所有不同模式。

The Jaccard index is used to quantify spatial similarity between two configurations. [Roychowdhury et al, International Conference on Computational Science. Springer, Cham, 2022.]

超级计算机模拟

首先，我们生成了一个计算机模拟，模拟一个充满红细胞的大系统，然后将三维血管引入模拟。将血管放置在系统中，所有适合其中的红细胞以空间位置和方向的方式被保存，以创建特定的配置。我们通过在系统中的不同位置重新填充血管来生成几个这样的红细胞配置。

然后，我们应用了径向分布函数——研究人员通常用于计算分子动力学模型中密集分布内部的随机性的公式。这个函数确认了我们模拟中红细胞的现实、随机放置和间距。

我们研究的下一步是专注于提出一种比较所有生成配置的数值方法。我们应用了Jaccard指数，一种用于衡量样本集之间相似性的量化指标，通过比较每个配置在空间中共享的体积量来确定红细胞分组是否不同。这需要我们将双凹红细胞形状映射到三维网格点上，并计算所有模式的共享点。最终，我们得到了一个可计算的值来描述它们的相似性。

我们发现，在某一点之后，增加不同红细胞分组的数量并没有显著改变概率分布。实际上，随着数字的增加，分布更加可预测。当我们看着红细胞在比单根头发还细和比电脑显示器像素还短的圆柱中随机聚集时，我们观察到了72种独特的配置，并得出结论这是一个足够的大小来准确预测这个管道的参数。

由于红细胞分布的随机模式，我们需要一种采样完整分布数组的方法，如果我们希望确定单个细胞的行为。我们建立了数值方法来定量测量和描述一系列细胞分布。这使我们更接近确定最好描述所有可能性的细胞分布集。

未来方向

我们希望，智能采样细胞配置将使我们更有效地利用昂贵的超级计算机模拟。这项研究得以实现，要感谢我们在2013年开发的HARVEY代码，用于测量血液流动动力学。我们已将其优化以在一些世界上最大的超级计算机上高效运行。随着时间的推移，高性能计算在生物医学研究中变得越来越有用。

模拟给我们带来了对疾病进展和药物反应的新见解。生物医学领域的进一步发展取决于我们对高性能计算的深入理解。今天，生物医学和高性能计算领域是密不可分的。我们现在可以同时模拟数亿个红细胞的运动和行为。有了这种新的能力，我们必须回答一个问题，即如何利用这些信息得出实际的结论。血管内细胞的行为只是这项技术的一个应用。我们可以模拟各种情况下的粒子、原子和细胞。

参考文献

1. Roychowdhury, Sayan, Erik W. Draeger, and Amanda Randles. “Establishing Metrics to Quantify Underlying Structure in Vascular Red Blood Cell Distributions.” International Conference on Computational Science. Springer, Cham, 2022.
2. Rossinelli, Diego, et al. “The in-silico lab-on-a-chip: petascale and high-throughput simulations of microfluidics at cell resolution.” Proceedings of the International Conference for High Performance Computing, Networking, Storage and Analysis. 2015. https://doi.org/10.1145/2807591.2807677
3. Ames, Jeff, et al. “Multi-GPU immersed boundary method hemodynamics simulations.” Journal of computational science 44 (2020): 101153. https://doi.org/10.1016/j.jocs.2020.101153
4. Randles, Amanda Peters, et al. “Performance analysis of the lattice Boltzmann model beyond Navier-Stokes.” 2013 IEEE 27th International Symposium on Parallel and Distributed Processing. IEEE, 2013. https://doi.org/10.1109/IPDPS.2013.109
5. Randles, Amanda, Erik W. Draeger, and Peter E. Bailey. “Massively parallel simulations of hemodynamics in the primary large arteries of the human vasculature.” Journal of computational science 9 (2015): 70-75. https://doi.org/10.1016/j.jocs.2015.04.003

编辑：王洪

排版：李丽