近日，佛罗里达州朱庇特的斯克里普斯研究所的一个研究团队在《Nature》杂志上发表了一项重要研究，展示了一种将小分子转化为靶向疾病相关RNA的生物活性降解剂的方法。
RNA在健康和疾病生物学中的重要性已经被广泛记录，为化学生物学提供了研究其功能或干预其功能失调的机会。以互补寡核苷酸与RNA结合并招募核酸酶进行切割的策略经常用于基于序列的RNA靶向。这种策略非常适合针对RNA中的非结构化区域，因为通过碱基配对进行分子识别。
然而，RNA的生物功能通常由其展示的结构程度决定。一种特异性靶向小分子的方法是通过与特定RNA结构提供的口袋结合。然而，仅仅因为一个小分子嵌入到RNA结构中并不意味着它会引发生物反应。
为了解决这个问题，研究人员夏辉刘、余全童和李永珠提出了一种新的策略，即利用核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）将RNA结合分子连接到结合并激活RNase L1的杂环化合物上，从而通过切割目标来调节RNA的生物学过程。当小分子的结合位点与RNase L的底物特异性重叠时，就会发现许多有潜力的候选结合物，经过转化后可能具有生物活性。
研究团队表示：“我们发现了约2000个能够与药物类小分子结合的新的RNA结构，并且确定了六种新的化学类型能够与RNA结合。我们基本上创建了一个可药用的RNA结构百科全书。”
在以Inforna设计的结合剂为模板的基础上，研究团队开发了RIBOTAC降解剂，这些降解剂能够靶向依赖这些致癌蛋白质的转录和蛋白质组学程序。该研究的概念验证阶段包括开发针对JUN mRNA、MYC mRNA以及与疾病相关的pre-microRNA-155的选择性降解剂。
该研究结果的意义在于，现在可以设计特异性的RNA降解剂来破坏许多致癌RNA，这对抗癌治疗领域来说是一个具有革命性意义的进展。例如，研究团队对针对MYC RNA的RIBOTAC化合物的疗效进行了测试，并显示其能够有效杀灭由MYC驱动的B细胞淋巴瘤，这是一种非常侵袭性且难以治疗的肿瘤。
这项研究为癌症治疗提供了新的策略和方法，将RNA降解剂作为一种针对疾病相关RNA的有力工具。未来，这项研究的成果可能为开发更具选择性和高效性的治疗手段提供指导，并为其他疾病领域的研究带来新的启示。
随着我们对RNA生物学的深入理解和化学工具的不断发展，我们有望进一步挖掘和利用RNA作为疾病治疗的重要靶点。这项研究的突破为RNA研究领域开辟了新的可能性，有望为创新的治疗方法和新药物的开发铺平道路。
总的来说，这项研究为我们理解RNA的生物功能提供了重要见解，并为开发针对疾病相关RNA的治疗策略提供了新的思路。随着这一领域的不断发展，我们可以期待更多的突破和应用，为人类健康带来更多福音。
编辑：王洪
排版：李丽
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