一项针对小鼠和兔子的研究表明，一种名为Saracatinib的实验性药物，该药物已被测试作为治疗癌症、肺部疾病和阿尔茨海默病的潜在治疗方法，可能会减缓导致心脏病的动脉粥样硬化的进展。为了将该药物确定为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的潜在候选药物，由纽约大学格罗斯曼医学院的一个团队领导的研究人员开发了一种将系统免疫学驱动的药物重用与使用人体样本进行功能筛选相结合的策略。
他们最初的实验发现，患有动脉粥样硬化性疾病的患者的血浆会引发血液免疫细胞中异常高的炎症信号，然后显示Saracatinib药物可使人类血液样本和疾病组织样本中的炎症信号降低超过90%。从他们的体外实验和随后的体内临床前测试的综合结果表明，Saracatinib减少了动脉粥样硬化的进展和炎症，并重编程了修复性巨噬细胞。
“我们的研究结果为动脉粥样硬化的炎症机制提供了新的见解，并首次提出Saracatinib可能在标准治疗（如他汀类药物）无效的情况下提供有效的治疗方法。”纽约大学朗格尼医学健康部门的高级研究科学家Letizia Amadori博士表示。
Amadori是该团队在《自然心血管研究》上发表的文章的合著作者，该文章的标题为“基于系统免疫学的药物重用框架以靶向动脉粥样硬化炎症”。在他们的论文中，该团队指出：“总之，我们基于系统免疫学的药物重用框架导致了对现有药物在帮助开发针对ASCVD的定向免疫疗法方面的新心血管适应症的识别...结合对动物模型的严格临床前验证平台，该系统可以促进现有药物根据个体患者的需求在心血管领域的临床应用。”
动脉粥样硬化是指脂肪沉积在血管中并形成斑块，导致错误的免疫反应（炎症），并可能阻塞血流，引发心脏病发作或中风。ASCVD是全球死亡的主要原因，但与其他复杂疾病条件（如癌症）相比，心血管药物的研发进展滞后。作者指出：“事实上，自从发现降脂药他汀和最近的PCSK9抑制剂以来，该领域的药物创新一直停滞不前。”
目前，ASCVD的标准护理方法是降低脂质水平并控制其他心血管危险因素，如糖尿病和高血压。医生会开处方给患者使用他汀类药物来降低血液中的有害脂质，但研究表明，即使斑块沉积减少，许多患者的炎症仍然存在，他们仍处于心脏病发作的高风险之中。患者持续出现这种慢性免疫反应的原因尚不完全清楚，并且抗炎治疗在患者研究中有时无效。目前的治疗方法并未直接解决该疾病的潜在炎症机制。
在他们最新的研究中，研究人员探索了动脉粥样硬化的机制。他们分析了34名患有ASCVD的男女的血液样本，这些患者都正在使用他汀类药物，并将其与24名健康捐赠者的样本进行了比较。
他们最初的分析表明，患有动脉粥样硬化性疾病的患者的血浆在循环炎症细胞中诱导了强烈而特定的先天免疫细胞信号反应。接下来，他们将健康捐赠者的外周血单个核细胞（PBMCs）暴露于患有ASCVD的个体的血浆中，并观察到类似的炎症反应。然后，团队对使用动脉粥样硬化或健康捐赠者血浆刺激的健康外周血单个核细胞进行了RNA测序。他们鉴定出4823个差异表达的基因，其中包括已知在炎症中起作用并产生细胞因子和其他促进慢性免疫反应的蛋白质的277个基因。
研究人员推断，如果一种药物能够阻止这些分子的产生，就可以抑制免疫反应。然而，研究人员没有试图从头开始创造一种合适的药物，而是转向已经获得批准或正在进行其他用途测试的药物列表。具体而言，他们搜索了一个名为“细胞信号整合网络库”的NIH数据集，该数据集包含数十万个测试结果，用于映射各种分子、信号蛋白和基因变化对人体细胞的影响。
Saracatinib被确定为能够逆转目标基因表达的前列药物。研究人员随后在人体细胞中测试了这种药物以及其他潜在候选药物。这些测试的积极结果促使团队继续在患有疾病组织中测试Saracatinib。综合结果显示，Saracatinib阻断了产生促炎蛋白质（如白细胞介素-1β和白细胞介素-6）的基因活性。值得注意的是，作者们评论称，早先的试验已经证明抑制白细胞介素-1β可以有效预防心脏病发作。
与此同时，Saracatinib增强了能够通过将脂质从动脉中运出来帮助清除斑块沉积的蛋白质的基因。对患有疾病组织的测试数据进行评论时，团队表示：“这些结果表明，Saracatinib不仅对循环免疫细胞具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用，而且对人类动脉粥样硬化组织直接产生影响。”
在获得积极的体外数据后，研究人员评估了Saracatinib在动物模型中的疗效，以确定其是否能够阻止、减缓或逆转动脉粥样硬化。他们使用了两种模型：脂质诱导的斑块形成小鼠模型和兔子冠状动脉球囊损伤模型。结果显示，Saracatinib治疗能够显著减少斑块形成和动脉狭窄。
尽管这些发现非常有希望，但研究人员指出，仍需要进行更多的研究来确定Saracatinib在人体中的安全性和疗效。然而，这项研究为阐明动脉粥样硬化的炎症机制以及开发针对该疾病的新型免疫治疗方法提供了重要的见解。
这项研究的成功是系统免疫学和药物重用策略的结合，为寻找和验证新的治疗方法提供了一种创新的方法。随着进一步的研究和临床试验，Saracatinib可能成为改善动脉粥样硬化性心脏病患者预后的潜在药物。这为心血管领域的药物研发带来了新的希望，并为控制心脏病发作和中风的全球健康提供了新的可能性。
编辑：王洪
排版：李丽
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