微生物通常被视为引起疾病的病原体,而抗生素已被成功地用于对抗这些外来入侵者。但事实上,情况要更为复杂。

在大多数时间里,生长在健康肠道中的微生物菌落,即与我们共生的肠道菌群,都能和我们和谐相处。这些共生菌群能调节宿主的生理学功能,包括骨骼健康。

南卡罗来纳医科大学研究骨骼免疫的研究人员,尝试探究抗生素是否会破坏健康肠道菌群从而对青春期后骨骼发育产生影响。他们的研究结果于 2019 年 1 月 16 日发表在 American Journal of Pathology(美国病理学杂志)上,研究显示抗生素对肠道菌群的破坏引起了促炎症反应,导致破骨细胞活性增加。

“这份报告将抗生素视为一种重要外源调节剂,用于调节青春期后骨骼发育过程中的肠道菌群-骨骼免疫反应,”研究微生物组对骨骼免疫学和骨骼发育影响的南卡罗来纳医科大学医学院的助理教授 Chad M. Novince 博士说道,“人们已经证明了抗生素会对微生物群产生影响,但这是已知的第一个研究,评估抗生素究竟会对调节骨细胞和整体骨骼表型的免疫细胞有怎样的下游影响。这一研究将整个事件串起来了。”

图 | 和对照组相比(左图),用抗生素治疗的小鼠(右图)骨髓中的髓源抑制性细胞(MDSCs)增加。来源:南卡罗来纳医科大学的 Chad Novince 博士

青春期后的发育阶段是骨骼成形的关键时期,我们骨量峰值中大约有 40% 都是在这一时期累积的。最近,Novince 实验室和其他研究已经表明,肠道菌群有助于骨骼健康。为了确定抗生素对肠道菌群的干扰,会对青春期后骨骼发育产生影响,Novince 和南卡罗来纳医科大学的研究团队合作,对小鼠给予了三种抗生素的混合物。他们也和南卡罗莱纳医科大学人类微生物组研究项目的创办负责人,生物医学信息中心的助理教授,微生物组科学家 Alexander V. Aleksevenko 博士合作,证明抗生素治疗导致肠道菌群的重大改变,导致大量细菌发生了特定变化。

在用抗生素破坏小鼠的微生物群后,Novince 实验室检查了其骨骼系统的完整性。抗生素诱导的菌群改变对骨密质的影响很小;然而,松质骨则发生了显著的变化,其表现出了很高的骨代谢率。尽管此前的研究在抗生素治疗后研究了整个骨骼中的骨细胞密度,但这项工作关注的是骨骼维持水平下的细胞水平的细节。骨骼代谢是由骨吸收(破骨细胞)和骨形成(成骨细胞)的平衡来控制。有趣的是,成骨细胞没有发生改变,而破骨细胞的数量、大小和活性却均有所增加。

为了确定导致破骨细胞活性增加的原因,Novince 实验室评估了几种破骨细胞信号分子的水平。他们发现,在经抗生素治疗的动物的循环中,促破骨细胞信号分子增加,表明破骨细胞活性增加是对微生物群改变产生特异性免疫反应的结果。

下一个主要问题是抗生素是如何影响骨髓环境中的免疫细胞的。“实际上,我们的研究能深入到骨髓环境中特定的适应性和先天性免疫细胞机制,显示其对骨细胞的影响。”这项研究论文的第一作者,博士后 Jessica D. Hathaway-Schrader 说。

对经抗生素治疗的动物的骨髓中免疫细胞群进行研究,其结果惊人地显示了髓源性抑制细胞(MDSCs)的增加。髓源性抑制细胞已知能调节先天性和适应性免疫应答,但其在健康方面的作用尚未有广泛研究。另外,抗生素治疗后,骨髓中的抗原呈递和处理受到了抑制。

总的来说,Novince 的研究团队已经证明,抗生素对肠道菌群的破坏会导致免疫细胞和骨细胞之间的调节失调。不过目前的研究利用的是广谱抗生素混合物用以破坏肠道菌群的组成,其结果还值得进一步研究。未来的研究旨在纳入一种能更好地用于转化为人类抗生素治疗的抗生素方案。

这项研究可能带来一些旨在确定特定抗生素对肠道菌群影响的临床实验,也会成为在微生物组中研发用于预防和治疗骨骼恶化的非侵入性治疗干预措施的研究基础。

来源:麻省理工deep