新研究发现：抗体治疗可预防移植相关疾病的肠道并发症

近期报道的一项新研究显示，一种实验性的抗体治疗可以在进行异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的小鼠和非人类灵长类动物（NHPs）中，大大预防了肠道急性移植物抗宿主病（GI-aGVHD），而且并不引起广泛的免疫抑制。这项研究由宾夕法尼亚大学医学院的研究人员和波士顿儿童癌症与血液疾病中心的达纳-法伯合作完成，证明了抗体阻断Notch信号通路可以改善移植后的生存率，并特别保护免受肠道GVHD的侵害。这项研究基于之前在小鼠中的工作，突显了该治疗的转化潜力，并揭示了其作用机制的一些奥秘。这些结果有助于为人类临床试验铺平道路。

宾夕法尼亚大学医学院的Perelman医学院的Ivan Maillard博士表示：“我们发现，在移植前立即给予Notch信号通路阻断的抗体，仅需单次剂量，就能够预防肠道GVHD，在身体其他部位不影响免疫功能。”他指出，干预在GVHD出现任何症状之前至关重要，这才使得长期的保护成为可能。

作者在《科学转化医学》杂志上发表的文章中写道，异基因造血干细胞移植（allo-HCT）对于患有血液恶性肿瘤和骨髓疾病的患者具有挽救生命的潜力。然而，移植物抗宿主病（aGVHD）可能对受体造成致命影响。“在所有aGVHD表现中，肠道受累（GI-aGVHD）是最具挑战性的，几乎所有严重aGVHD都明显涉及肠道。”研究团队指出，即使对于白血病或淋巴瘤来说，骨髓移植可以治愈，但GVHD（供体移植物中的T细胞攻击受体自身组织）仍然可能致命。“这种情况是与骨髓移植相关的死亡和长期不良健康后果的主要原因之一。”

Maillard教授与Harvard医学院儿科教授、波士顿儿童癌症与血液疾病中心的主任Leslie S. Kean博士以及Mass General Brigham的外科助理教授Victor Tkachev博士一直致力于预防这种致命并发症。在之前的研究中，Maillard和他的团队发现供体免疫细胞（特别是T细胞）引起GVHD的活性需要Notch信号通路。在针对小鼠GVHD的实验中，研究人员发现，当移植后的前几天内给予特定的Notch激活剂（称为DLL4）阻断剂时，可以有效预防GVHD。这种策略可以阻止供体T细胞浸润和攻击肠道，这是严重GVHD的主要发生部位，但不会阻断T细胞的抗感染和抗癌能力。

迄今为止，临床前研究主要依赖于小鼠的异基因造血干细胞移植模型，但这些模型并不总是理想的，正如研究团队所指出的：“与人类异基因造血干细胞移植相比，小鼠的模型在移植准备、支持性护理和并发症方面存在差异。”为了进行他们最新报告中的研究，Maillard及其实验室与Tkachev、Kean等人合作，在大型动物模型上使用名为REGN421的抗体测试了抗DLL4策略，该模型由波士顿研究人员开发，以更好地模拟人类免疫系统和GVHD治疗的效果，使他们能够测试单一途径的作用效果。

（工作模型显示抑制T细胞中的Notch信号如何导致干细胞移植后肠道中较少的常规T细胞和更多的调节性T细胞。）

研究团队证实了Notch通路在GVHD中的共存性，并证明他们的动物模型中，仅需在干细胞移植前立即给予DLL4阻断抗体一次剂量，就能大大增加生存率，预防肠道GVHD的出现，而且并不引起全身免疫抑制。

研究团队还观察到，该抗体缩小了肠道中传统T细胞的数量，导致抑制性调节性T细胞与传统T细胞的比例增加。他们追踪到抗DLL4抗体对肠道GVHD的特异保护作用是通过减少一种通常促进T细胞迁移至肠道的粘附分子实现的。

重要的是，DLL4/Notch抑制通过与其他更广泛的T细胞活化抑制剂不同的“独特机制”保护小鼠和NHPs免受GI-aGVHD的侵害，研究人员指出：“与全身免疫抑制不同，DLL4/Notch抑制仅对GI-aGVHD提供了特定的保护作用，这种效果在其他用于预防aGVHD的单一药物中没有观察到。”

（来自健康对照组(HC)、GVHD未治疗患者(无RX)和REGN421治疗患者的结肠组织的显微镜图像。）

在多个临床前模型中成功测试之后，研究人员计划在宾夕法尼亚大学医学院和达纳-法伯/波士顿儿童医院进行初步的临床试验。Kean博士评论道：“如果这种新的、更有针对性的预防GVHD策略在临床试验中取得成功，可能使我们能够将骨髓移植扩展到目前不适合传统移植的高风险患者。这种独特的方法可以在有效性和由其他GVHD治疗引起的全身免疫抑制之间找到平衡。”

研究团队在报告中指出了该临床前研究的局限性，并得出结论：“实际上，REGN421在NHPs中的独特单一药物活性将DLL4阻断提名为一种值得发展的策略，用于预防患者的GI-aGVHD，尤其是因为它预计能够对其他干预措施无法中和的致病性肠道归巢程序产生影响。可能的未来策略包括将DLL4抑制剂与其他药物组合，以减弱aGVHD在非肠道部位的影响。”

编辑：王洪

排版：李丽