研究人员在弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院女王广场神经病学研究所与Faculty AI合作的支持下，展示了机器学习如何通过使用患者源干细胞的图像来准确预测帕金森病（PD）的亚型。
该团队运用干细胞技术来获得控制组或患者源神经元，并生成了四种不同的疾病亚型。随后，他们创建了机器学习模型，这些模型能够预测帕金森病的存在，并以高达95%的准确率对这四种疾病亚型进行分类。研究团队表示，这一能力或为个体化医学和有针对性的药物发现战略的发展铺平了道路。
詹姆斯·埃文斯（James Evans）是弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的博士生，也是发表在《自然·机器智能》上的团队论文的共同第一作者，论文名为《使用患者源干细胞模型预测帕金森病的机制亚型》。在他们的报告中，科学家们总结道：“总体而言，我们展示了应用于患者源细胞的机器学习方法在预测疾病亚型方面具有高度准确性，证明了这种方法可能为将来的机制分层和精准医学方法铺平了道路。”
帕金森病是一种影响运动和认知的神经退行性疾病。由于导致该疾病的基础机制存在差异，症状和疾病进展因人而异。作者指出：“发病年龄、疾病进展速度以及运动和非运动症状的严重程度均显示出显著的个体差异。这很可能是由于不同疾病亚型中发生的基础分子机制的差异。”
帕金森病与关键蛋白的错误折叠以及清除有缺陷的线粒体（细胞内能量生产源）功能障碍有关。大多数帕金森病病例起初是零星发生的，但有些可以与基因突变有关。然而，迄今为止尚无准确区分亚型的方法，这意味着人们得到非特异性的诊断，不一定能够获得有针对性的治疗、支持或护理。
作者补充道：“关键是，目前尚无法确定分子异质性，因此也没有机会了解可能驱动不同表型亚型的机制。一个未满足的挑战是对该疾病进行早期和准确的分子水平诊断，因为这将使该领域考虑适合个体状况的有针对性干预，并在可能的最早时间提供此机会。”
在他们的最新研究中，团队计划将深度学习方法应用于帕金森病的人体细胞模型，以生成不同疾病机制的预测模型。他们生成了患者源诱导多能干细胞（iPSC）派生的皮质神经元，并通过化学方法创建了四种不同的帕金森病亚型，其中两种涉及导致α-突触核蛋白（α-Syn）蛋白毒性蓄积的途径，另外两种涉及导致线粒体功能障碍的途径，从而在本质上创造了“培养皿中的脑疾病人体模型”。
由患者干细胞生成的大脑皮层神经细胞的图像(左)--计算机模型使用的图像类型，分成几个面板，显示细胞内部的不同部分(右)。作者声明：[D‘Sa，K.et al.。自然机器智能。(2023)。]
然后，研究人员用荧光标记了特定的细胞组分，包括细胞核、线粒体和溶酶体，并对iPSC派生的神经元进行了高含量活细胞成像。他们利用来自超过150万个细胞的数据生成了用于预测疾病状态和亚型的模型。
分类器大致分为两种。一种是基于56个自动提取特征的预测分类器，可以对这些细胞表型进行深度分析。“...这种分类器的优势在于通过特征排名的方式具有较高的解释能力，”团队指出。第二种预测分类器基于图像和卷积神经网络（CNN）分析，利用计算机视觉的能力从图像中获取大量无偏信息。“...这种分类器具有很高的准确性，但解释性较低，”作者表示。研究结果显示，基于CNN的图像分类器能够正确分类图像，准确识别疾病状态，其性能表现出色，“在不同疾病状态下实现了接近80-100%的准确率”。
研究结果证实，线粒体和溶酶体是预测正确亚型的最重要特征，支持了这些组分在帕金森病发展中的参与。但研究也发现其他细胞组分，包括细胞核也很重要，此外，图像中还有其他尚未解释的方面。
团队指出，他们的方法比传统图像分析方法具有优势，传统方法可以量化明确定义的结构属性，但无法捕获图像数据中所包含的所有信息。他们指出，使用传统的图像处理软件，研究人员通常必须从大量可能的细胞表型中选择要结合的特征（或特征）。与此相比，机器学习可以以无偏的方式解读细胞特征，并具有更高的准确性。团队评论说：“我们的方法非常适合作为临床前平台，对疾病具有高度预测价值，因为它是一个捕获关键细胞器（线粒体和溶酶体）在帕金森病中所涉及的信息的人体脑疾病模型。”
埃文斯补充道：“现在，我们使用更先进的图像技术，生成了大量的数据，其中许多数据在我们手动选择少数感兴趣的特征时被丢弃。在本研究中使用人工智能使我们能够评估更多细胞特征，并评估这些特征在识别疾病亚型中的重要性。通过深度学习，我们能够从图像中提取比传统图像分析更多的信息。我们现在希望将这种方法扩展到了解这些细胞机制如何影响其他帕金森病的亚型。”
作者进一步总结道：“重要的是，由于帕金森病高度异质性，该平台可以使患者细胞中的疾病机制得到分类。这在诊断和治疗方面可能具有重要临床意义，因为细胞机制的识别可能表明其对蛋白质病理学（例如，靶向α-Syn）与线粒体（例如，抗氧化剂疗法）治疗的可能响应。”
同样是共同通讯作者的索尼娅·甘地（Sonia Gandhi）博士，是克里克研究所神经退行性生物学实验室的助理研究主任和小组负责人，她表示：“我们理解了导致人脑中帕金森病的许多过程。但是，在他们活着的时候，我们无法知道哪种机制正在发生，因此无法提供精准的治疗。
“目前我们还没有能够在帕金森病的进展中产生巨大差异的治疗方法。使用患者自己的神经元模型，并将其与大量图像相结合，我们生成了一个算法来分类某些亚型——这是一种强大的方法，可能为在生命中识别疾病亚型打开大门。更进一步，我们的平台将使我们能够首先在干细胞模型中测试药物，并预测患者的脑细胞是否可能对药物产生反应，然后再进行临床试验。希望有一天这能够引导我们如何进行个体化医学的根本性变革。”
合作者詹姆斯·弗莱明（James Fleming）博士，克里克研究所的首席信息官，与Faculty AI合作进行了这项项目，他表示：“人工智能是一种引人入胜且强大的技术，但往往被炒作和术语所困扰。这篇论文是在与Faculty的独特行业合作伙伴关系的基础上产生的，目的是看看一组完全不懂人工智能的初学者是否可以在非常紧凑的时间框架内学习并直接将最佳实践应用于他们的科学研究中。这个项目的成功不仅证明了他们能够做到这一点，并在此过程中揭示了新的见解，还推动了对我们自己的人工智能和软件工程团队的迅速扩展的投资，我们的团队在克里克的不同实验室进行了超过25个项目，并且每个月都会启动新的项目。”
研究团队的下一步计划是了解携带其他基因突变的人的疾病亚型，并确定是否可以以类似的方式对非遗传突变引起的帕金森病（即无基因突变）进行分类。
编辑：王洪
排版：李丽
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