长期以来，流行病学数据揭示了吸烟与认知功能障碍之间的强关联。早在2011年就有研究证实，中年时期的重度吸烟行为会将二十年后的阿尔茨海默症及血管性痴呆风险提高一倍以上。然而，受限于吸烟者预期寿命较短等因素，吸烟诱发痴呆的深层机制一直是生物医学界的难题。
近日，芝加哥大学（University of Chicago）的一项研究为该领域带来了突破性进展。发表于《科学进展》（Science Advances）的论文显示，吸烟对大脑的损害并非仅源于血管系统的慢性损伤，肺部通过一种此前未被察觉的“肺—脑”轴（Lung–brain axis），在尼古丁的刺激下主动向大脑传递致病信号。
肺部：从“被动受害者”到“主动信号源”
传统生物医学观点认为，吸烟对中枢神经系统的影响主要是由于呼吸和血管功能受损，导致大脑长期处于缺氧或慢性炎症状态。然而，芝加哥大学普利兹克分子工程学院（UChicago PME）助理教授 Joyce Chen 及其团队发现，肺部在烟草暴露过程中实际上充当了“主动信号器官”。
研究焦点锁定在一种名为肺神经内分泌细胞（PNECs）的稀有细胞群上。这类细胞兼具神经细胞与内分泌细胞的双重属性，是气道中的重要“传感器”。由于 PNECs 在肺部细胞中占比不足1%，极难分离，该团队利用人类多能干细胞分化技术，在实验室中成功培养出大量诱导型 PNECs（iPNECs），从而突破了研究瓶颈。
尼古丁触发的“铁稳态”失衡
实验观察到，当 iPNECs 暴露于尼古丁环境时，会爆发式地释放外泌体（Exosomes）。这些微小的囊泡携带了大量的转铁蛋白（Serotransferrin）。
研究共同第一作者、哈佛医学院神经外科系（前芝加哥大学成员）Abhimanyu Thakur 博士解释称，这种病理性的信号传递会误导身体调节铁流动的正常逻辑。通过穿梭于器官间的迷走神经（Vagus nerve），这些富含转铁蛋白的外泌体将“指令”传回脑部，直接导致神经元内的铁稳态（Iron homeostasis）发生紊乱。
铁死亡：神经元损伤的“幕后黑手”
这种由肺部发起的“化学攻击”在大脑中引发了一系列链式反应。Joyce Chen 教授指出，神经元内的铁失衡会诱发氧化应激、线粒体功能障碍，并上调α-突触核蛋白（α-synuclein）的表达——这正是帕金森症和阿尔茨海默症等神经退行性疾病的核心病理特征。
更为关键的是，这种铁紊乱可能触发铁死亡（Ferroptosis），即一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡。尽管目前尚不能断言其为因果链条的全部，但这一发现确证了肺部信号在诱发神经元异常死亡中的关键作用。
开启干预新路径
“这项研究建立了一个清晰的‘肺—脑’轴，解释了吸烟与认知下降之间的分子纽带，”论文共同第一作者、芝加哥大学博士后 Kui Zhang 表示，“通过阐明外泌体如何扰乱铁稳态，我们有望找到保护神经元免受烟草诱导损伤的新策略。”
目前，研究团队正致力于探索是否能通过阻断特定外泌体（Blocking the exosomes）的释放或转运，来切断这种跨器官的致病路径。虽然从实验室发现到临床应用仍需时日，但这一“肺—脑”轴的发现，无疑重新定义了我们对呼吸系统与中枢神经系统交互作用的认知。
参考文献：Abhimanyu Thakur et al, Pulmonary neuroendocrine cell–derived exosomes regulate iron homeostasis and oxidative stress in lung neurons, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.ady2696
编辑：王洪
排版：李丽
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