当今，在治疗阿尔茨海默病方面已取得了一些进展，其中一种治疗方法是减少β淀粉样蛋白。然而，需要的是一种同时能够减少炎症的治疗方法，因为治疗炎症一直以来都是一项难题。如今，麻省理工学院皮科威尔学习与记忆研究所的科学家们进行的一项新研究展示了一种候选药物，该药物能够降低炎症并改善人类细胞培养和阿尔茨海默病小鼠模型的记忆能力。
这一研究成果发表在《实验医学杂志》上，题为《一种将HDAC/MECP2复合物招募到PU.1基序的新型分子类可减少神经炎症》。
科学家们写道：“普遍的神经炎症在许多神经退行性疾病中都有发生，包括阿尔茨海默病（AD）。SPI1/PU.1是一个位于基因组范围内与AD风险显著相关的转录因子，其表达降低与AD延迟发病有关。我们分析了来自人类AD患者微胶质细胞的单细胞转录组数据集，并发现差异表达基因中PU.1结合基序的富集现象。在具有神经退化的转基因小鼠的海马组织中，我们发现基因组PU.1结合大幅增加。”
先前的研究表明，PU.1在大脑微胶质免疫细胞中成为炎症基因表达的调控者。新的研究显示，A11通过招募其他蛋白质来抑制炎症基因的表达，从而抑制PU.1的活性。然而，由于A11主要集中在大脑中并且不会降低PU.1水平，它似乎不会干扰PU.1的另一项功能，即确保广泛的血细胞产生。
研究团队从FDA批准的药物和新化合物库中筛选了超过58,000种小分子，以查看是否有任何药物能够在细胞培养中安全且显著地减少PU.1调控的关键炎症和与AD相关的基因。经过几轮日益严格的筛选，他们将范围缩小到六种化合物，其中A11是其中最有效的一种。
研究的资深作者、麻省理工学院皮科威尔学习与记忆研究所教授和麻省理工学院老龄脑计划主任Li-Huei Tsai博士表示：“炎症是阿尔茨海默病病理学的一个主要组成部分，一直以来都很难治疗。这项临床前研究表明，A11不仅可以减少人类微胶质细胞样细胞中的炎症，还可以在多个阿尔茨海默病小鼠模型中显著改善认知能力。因此，我们认为A11值得进一步开发和测试。”
科学家们比较了阿尔茨海默病患者和小鼠模型的免疫细胞基因表达与非阿尔茨海默病对照样本。比较结果显示，阿尔茨海默病会导致微胶质细胞基因表达发生重大变化，并且PU.1与炎症基因靶点的结合增加在这种变化中占有重要地位。
研究团队测试了不同剂量的A11对从患者干细胞培养的人类微胶质样细胞功能的影响。当将这些微胶质样细胞暴露于通常会触发炎症的免疫分子时，经过A11处理的细胞表现出较低的炎症细胞因子表达和分泌，以及较少与微胶质炎症反应相关的细胞形态变化。
细胞还显示出较少的脂质分子积累，这是炎症激活的另一个迹象。从基因表达模式来看，科学家们观察到在暴露于炎症触发物的情况下，经过A11处理的细胞表现得很像未受干扰的微胶质，这表明A11有助于防止微胶质对炎症信号过度反应。
作者们写道：“A11代表了一种首创性的分子，可以将PU.1从转录激活因子转变为转录抑制因子，从而实现微胶质炎症的受控状态。”
药理学测试表明，A11可以从组织中迅速清除，并且能够进入脑细胞。科学家们还观察到这种化合物成功地穿越了血脑屏障，并在健康小鼠中停留时间更长。
在A11可能成为批准的药物之前，还需要进行更多的测试，Tsai博士说，但她指出，它可以与针对β淀粉样蛋白的新治疗方法相互补充。
科学家们总结道：“由于A11通过与现有的AD治疗方法不同的机制起作用，因此A11可以单独使用或与批准的治疗方法结合使用，为神经退行性疾病提供改进的治疗选择。”
参考文献：https://rupress.org/jem/article-abstract/220/11/e20222105/276219/A-novel-molecular-class-that-recruits-HDAC-MECP2?redirectedFrom=fulltext
编辑：王洪
排版：李丽
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