瞄准胆固醇可能有助于治疗阿尔茨海默氏症和相关痴呆症
近日，新研究表明，类似阿尔茨海默病的大脑中tau蛋白的沉积导致一种称为酯化胆固醇的胆固醇形式的过度积累。这项研究由华盛顿大学医学院的研究人员进行，发现降低酯化胆固醇水平有助于预防大脑损伤和行为变化。
该研究结果发表在《Neuron》杂志上，题为“Amelioration of Tau and ApoE4-linked glial lipid accumulation and neurodegeneration with an LXR agonist”。
该研究的高级作者David M. Holtzman博士表示：“这对治疗具有重要意义。我们在这项研究中使用的化合物存在副作用，使其不适合在人体内使用。但如果能够开发一种在人脑细胞内降低酯化胆固醇而没有不良副作用的疗法，它将成为在神经退行性疾病中进行测试的有望候选者。”
为了探究APOE、脂质和脑损伤之间的联系，研究人员研究了携带高风险tau基因的小鼠。这些小鼠会积累tau蛋白。这些小鼠还携带了第二种基因修改：它们自己的APOE基因已被移除，然后用人类APOE基因的变种替换，分别是APOE3（阿尔茨海默病平均风险）或APOE4（阿尔茨海默病风险翻倍或翻三倍），或者干脆不替换。
研究人员观察到APOE4与大脑中脂质代谢失调相关。在九个半月大的携带APOE4的tau小鼠中，与出现萎缩和损伤的大脑区域相同的区域也积累了过多的脂质，且呈奇怪的模式。超过180种脂质的水平发生改变，其中最引人注目的区别之一是这些区域的微胶质细胞充满了胆固醇酯。而携带APOE3的小鼠则没有出现这种效应。大脑脂质的测量是与Denali Therapeutics公司的科学家合作完成的，由Gilbert Di Paolo博士领导。
Holtzman博士表示：“充满脂质的微胶质细胞会变得高度炎症，并开始分泌对大脑不利的物质。”
他们的研究结果表明，清除脂质可能有助于减少大脑炎症和神经退化。为了进一步探讨这一点，研究人员使用了LXR激动剂，这是一类能降低细胞内脂质水平的实验性药物。研究人员从小鼠6个月龄开始，喂食了这种名为GW3965的药物。在九个半月时，这些小鼠的大脑通常已经遭受了相当大的损伤。
接受该药物的小鼠保留了更多的脑容积，相比之下，接受安慰剂的小鼠则没有。它们还具有较低的tau水平，更少的炎症细胞和炎症，大脑中较少的突触丢失，并且在建巢方面表现更好。
进一步的调查揭示了LXR激动剂通过上调一个名为Abca1的基因发挥作用，该基因有助于将胆固醇和其他脂质从细胞中排出。通过遗传方法增加Abca1水平具有与药物治疗相同的效果：减少脂质积累、减少tau水平、减轻炎症和减少神经退化。
Holtzman博士表示：“令人兴奋的是，在这个与人类神经退行性疾病共享很多特征的动物模型中，我们看到了所有这些效应。这显示了这种方法可能在未来治疗中具有很多前景。”
在将这种方法应用于人体之前，研究人员必须克服LXR激动剂影响肝脏脂质代谢的障碍。目前，化学家们正在尝试设计没有这种副作用的LXR激动剂。如果取得成功，相关药物可能不仅对大脑疾病有益，而且可能对心脏疾病产生积极影响。
Holtzman博士表示：“驱使免疫细胞在阿尔茨海默病中损害大脑的机制与驱使这些免疫细胞在动脉粥样硬化中引起血管损伤的机制非常相似。在这两种情况下，脂质在免疫细胞中积累，导致它们高度炎症，并损害附近的组织。清除这种脂质积累可能对人类健康产生双重益处。”
编辑：王洪
排版：李丽
本文系作者 @TIMEDOO 原创发布在 肽度TIMEDOO。未经许可，禁止转载。
