在现代医学领域，基因治疗被视为治疗遗传性及后天性脑部疾病的一线希望。然而，这一治疗方法面临着一个关键障碍：如何将基因有效传递到大脑，并且控制转基因的表达。目前，常用的基因载体无法穿越血脑屏障，这大大限制了基因治疗的应用。
近日，来自麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所的科学家们报告了一个重大突破：他们设计了一种基因传递载体，这种载体利用人类蛋白质高效穿越血脑屏障，并在表达该人类蛋白质的小鼠大脑中传递了与疾病相关的基因。由于这种载体能够结合血脑屏障上一个研究透彻的蛋白质，科学家们相信它很有可能在病人身上发挥作用。
“找到能够跨物种有效工作的AAV（腺相关病毒载体）一直很困难，”研究共同第一作者、Ben Deverman博士实验室的高级研究科学家秦黄博士说。“找到一个利用人类受体工作的载体，这是一个重大进步。”
这项研究成果发表在《科学》杂志上，题为“一个重新编程以结合人类转铁蛋白受体的AAV衣壳介导全脑基因传递。”
研究人员表示：“开发能够高效传递基因到人类中枢神经系统的载体，将扩大可治疗的遗传病范围。我们工程化了一个AAV衣壳，BI-hTFR1，它能够结合人类转铁蛋白受体（TfR1），这是一个在血脑屏障上表达的蛋白质。”
为了在动物中测试这些AAV，研究人员使用了小鼠，这些小鼠的转铁蛋白受体的小鼠基因被人类对应基因所取代。团队将AAV注射入成年小鼠的血流中，发现与没有人类转铁蛋白受体基因的小鼠相比，小鼠大脑和脊髓中的AAV水平显著提高，表明受体正在积极地将AAV运送穿越血脑屏障。
这些AAV在脑组织中的积累量也比AAV9高出40-50倍，而AAV9是FDA批准用于婴儿脊髓性肌肉萎缩症治疗的一部分，但在向成人大脑传递货物方面相对效率不高。新型AAV能够覆盖到大脑不同区域高达71%的神经元和92%的星形胶质细胞。
在由研究科学家Jason Wu博士领导的工作中，Deverman的团队还使用AAV向小鼠传递了健康的人类GBA1基因副本，该基因在几种神经系统疾病中发生突变。新型AAV传递的GBA1基因副本比AAV9多30倍，并且在整个大脑中得到了分布。
团队报告说，新型AAV是理想的基因治疗载体，因为它们以类似AAV9的生产和纯化产量目标人类蛋白，并且可以使用可扩展的制造方法。由Deverman共同创立的生物技术公司Apertura Gene Therapy已经在使用AAV开发针对中枢神经系统的新疗法。
随着进一步的开发，研究人员相信，有可能提高他们AAV对中枢神经系统的基因传递效率，减少它们在肝脏中的积累，并避免在某些病人中被抗体所灭活。
布罗德研究所的研究员Eric Minikel博士说：“当我们考虑像朊病毒病这样的全脑疾病的基因治疗时，你需要真正的系统性传递和广泛的生物分布才能达成任何成果。自然发生的AAV根本无法满足需求。这种工程化的衣壳开辟了一片可能性的新天地。”

参考文献：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8386

编辑：王洪

排版：李丽