解谜DNA修复路径：聚合酶θ介导的末端连接揭示为癌症治疗带来新希望

近日，研究人员在北卡罗来纳大学医学院和北卡罗来纳大学林伯格综合癌症中心取得了重要突破，他们揭示了一个较为少为人知的DNA修复途径——聚合酶θ介导的末端连接（TMEJ）。这一发现可能为癌症治疗开辟新途径。

这项研究发表在《自然》杂志上，文章题为《聚合酶δ和θ在θ介导的末端连接中的逐步要求》（Stepwise requirements for polymerases δ and θ in theta-mediated end joining.）。

研究人员指出：“及时修复染色体双链断裂对于基因组完整性和细胞生存至关重要。聚合酶θ介导的末端连接途径在解决这些断裂中发挥重要作用，在其他DNA修复途径存在缺陷的癌症中尤为关键，因此成为新兴的治疗靶点。它需要将相邻于断裂末端的2-6个核苷酸的互补序列，微同源性，进行连接，然后由聚合酶θ启动末端桥接DNA合成。然而，其他途径步骤仍未充分定义，需要进行修复的酶也未知。在这里，我们展示了在聚合酶θ能够启动合成之前，需要对不成对的3’末端进行外切消化，然后切换到一种更准确、过程化且具有位移链的聚合酶来完成修复的要求。”

“携带这些乳腺癌突变的人，他们的癌症依赖于聚合酶θ的修复途径来保持肿瘤活力并修复癌组织中的DNA损伤，”北卡罗来纳大学的Dale Ramsden博士实验室的博士后研究员Susanna Stroik博士表示，“现在我们对这一途径了解更多，理论上科学家可以制造一种药物，破坏癌细胞中途径的关键部分，而不是使用传统的化疗药物，这些药物会破坏健康细胞和癌细胞。”

TMEJ一直是最难以捉摸的DNA修复途径之一。德州MD安德森癌症中心的杰出教授Richard Wood博士在2003年首次表征了聚合酶θ的关键作用。

在合作伙伴的帮助下，Stroik能够利用各种实验方法填补我们对TMEJ途径的理解中的空白。她发现另一种聚合酶，称为聚合酶δ，与聚合酶θ形成搭档系统，协助进行这种修复途径。

Stroik的研究表明，聚合酶θ在某些方面表现出色，但在其他方面则不然。

Stroik说：“它会产生很多错误，而且无法一次性创建大片的DNA。整个发现非常美妙而又优雅，因为两种不同的酶在途径步骤之间交替，互相帮助。”

当发生双链断裂时，DNA的两条链在同一位置切断，就像剪刀剪断一缕头发一样。聚合酶θ迅速行动，抓住两条DNA的单链，将最接近断裂点的碱基配对，并将它们固定在一起。

然而，这通常会在末端留下一些余下的单链DNA。聚合酶δ跳进来剪掉多余的单链，为聚合酶θ提供足够的空间开始合成新的DNA以填补DNA链中的空隙。最后，聚合酶δ再次跳进来帮助聚合酶θ完成合成。

由于许多癌症利用TMEJ途径保持肿瘤活力，许多研究人员已经致力于开发能够干扰该途径的药物。这些新发现将有助于在聚合酶θ和δ的基础研究中继续进行研究，同时也有助于目前正在进行临床试验的聚合酶θ抑制剂等新型癌症药物。

参考文献：“Stepwise requirements for polymerases δ and θ in theta-mediated end joining.”

编辑：周敏

排版：李丽