免疫系统蛋白NEMO揭示帕金森病蛋白聚集机制
神经退行性疾病，如帕金森病或阿尔茨海默病，通常与脑部蛋白聚集的沉积有关。这些聚集物在细胞废物清除系统存在缺陷或超负荷时积累。最近，由博鲁姆大学领导的研究小组揭示了免疫系统中主要与信号传导过程相关的蛋白NEMO如何防止帕金森病中发生的蛋白聚集。
该研究结果发表在《自然通讯》上，题为“NEMO通过与p62的共沉淀重塑α-突触核蛋白聚集界面并充当自噬适配器”。
研究人员写道：“NEMO是一种泛素结合蛋白，它通过调节天然免疫信号中的经典NF-κB通路激活，参与细胞死亡调控和宿主-病原体相互作用。”他们在文章中进一步指出：“在这里，我们发现NEMO在通过促进蛋白聚集的自噬体清除中，发挥了NF-κB独立的功能。NEMO缺陷的细胞在蛋白毒性压力下积累了错误折叠的蛋白质，并对蛋白质稳态的挑战产生了脆弱性。”
与跨学科团队合作，博鲁姆大学的研究小组更深入地了解了α-突触核蛋白降解的机制：注定要降解的细胞蛋白被标记，以便细胞废物处理系统可以识别这些蛋白质。这个标记由一串泛素分子链组成。博鲁姆大学的Konstanze Winklhofer教授表示：“根据这些泛素分子链的连接方式以及泛素链的长度和结构，细胞废物处理系统可以识别标记的蛋白质通过哪个途径降解。”
在先前的研究中，该研究小组已经表明，在神经细胞中，一种特定形式的泛素链，即所谓的线性泛素链，在蛋白聚集物上积累，并减少蛋白质聚集物的毒性。研究人员现在终于揭示了这种保护效应的机制。他们发现蛋白质NEMO与蛋白质聚集物上的线性泛素链结合，促进α-突触核蛋白的降解。
Winklhofer解释说：“有趣的是，通过抑制自噬，可以阻止NEMO的保护作用。”研究小组发现NEMO与自噬机制中的一种蛋白质相互作用。通过在α-突触核蛋白聚集物上形成一个由线性泛素链、NEMO和被称为p62的蛋白质组成的复合物，p62可以以凝聚物的形式排列，这对于自噬机制有效地招募到蛋白质聚集物至关重要。
Winklhofer教授说：“在研究过程中的一个里程碑是与旧金山大学的神经学家进行的一次对话，他们联系我关于一个有趣的病例。”她的美国同行正在治疗一位在40多岁时患上进行性帕金森病的患者。因此，他们进行了基因测试，发现该患者在NEMO基因中有一种罕见的突变。Winklhofer教授说：“我们对NEMO变体的生化和细胞生物学特性的研究表明，它无法与线性泛素链结合，因此无法结合到蛋白质聚集物上。” NEMO功能的丧失影响了p62在α-突触核蛋白聚集物上的凝聚物形成，并破坏了它们的降解。
该研究小组正在进行后续研究，探索NEMO和线性泛素链在新的治疗策略中的潜力。
编辑：王洪
排版：李丽
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