近日，研究人员在佛罗里达州斯克里普斯研究所马修·迪斯尼博士的实验室取得了重要突破，关于帕金森病和其他α-突触核蛋白病的发病机制。这项研究揭示了一种新的方法，通过结合并选择性降解其相应的mRNA，来降低帕金森病和其他α-突触核蛋白病的核心物质α-突触核蛋白。由于α-突触核蛋白是一种无序蛋白，通常被称为“难以药物化”，因为它缺乏小分子可以结合的口袋。
研究团队将RNA结合的小分子转化为核糖核酸靶向嵌合物（RiboTAC），显著提高了其效力，同时保持对转录组和蛋白质组的选择性。这项研究为小分子能够靶向人类RNA结构元素，并通过外源递送小分子来实现核糖开关样控制翻译提供了支持。该研究的结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，题为“通过靶向其结构化mRNA与核糖核酸靶向嵌合物降低内在无序蛋白α-突触核蛋白水平”。
在帕金森病和其他α-突触核蛋白病中，α-突触核蛋白发生错误折叠、寡聚和形成纤维，然后在神经元中传播，在Lewy小体和Lewy神经纤维中聚集，并传播神经退行。促使α-突触核蛋白纤维化的一个主要因素是其浓度，因为SNCA基因位点倍增的个体会发展出显性遗传的帕金森病，呈基因剂量效应。
共同第一作者童宇权和张培元研究了一组与药物相似的以RNA为重点的化合物，看它们如何结合到SNCA mRNA的5' UTR。这一方法得到了Synucleozid-2.0，这是一种药物样小分子，通过抑制核糖体在SNCA mRNA上组装来降低α-突触核蛋白水平。
这种RNA结合小分子被转化为RiboTAC以降解细胞内SNCA mRNA。RNA测序和蛋白质组学研究表明，RiboTAC选择性地降解SNCA mRNA以降低其蛋白水平，使其细胞保护效果比Synucleozid-2.0提高了五倍。
除了α-突触核蛋白引起的病理机制外，帕金森病患者分化出的多巴胺能神经元中观察到了转录组范围的RNA表达变化。Syn-RiboTAC还挽救了在帕金森病患者诱导多能干细胞（iPSCs）分化的多巴胺能神经元中异常表达的约50%基因的表达。
与具有结合机制的小分子不同，RiboTAC不需要结合到功能位点来产生活性。相反，它们可以结合到生物惰性位点，并导致内源核酸酶降解它们。
此外，众所周知，寡核苷酸模式是产生功能效应以根除致病RNA的最常用手段。然而，这些大分子量化合物通常是注射用药，穿透脑部较差且组织分布有限。
利用RiboTAC等异双功能分子进行有针对性的RNA降解，可能进一步发展为具有更广泛组织分布的分子，也可开发成口服生物活性药物。
编辑：王洪
排版：李丽
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