该研究首先通过对结直肠癌患者进行单细胞转录组测序，发现肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和粒细胞样髓源性抑制细胞（gMDSCs）在肿瘤组织中显著富集且呈现出最强的免疫抑制性，同时高表达含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）的免疫受体SIRPA等。此外，这一发现在公共数据中也得到证实。为进一步探索SIRPA等免疫抑制性受体对肿瘤的影响，研究团队利用CRISPR-Cas9技术建立了多种基因敲除小鼠（Sirpa KO、Clec4a KO和Siglec-E KO）。相比于野生型（WT）小鼠，Clec4a KO和Siglec-E KO小鼠上接种的肿瘤与WT小鼠上的肿瘤大小相似。而Sirpa KO小鼠的结直肠癌皮下模型和自发模型中肿瘤进展均被显著抑制，且小鼠生存率明显提高，同时在肝癌和肺癌模型中观察到肿瘤的进展被显著抑制。对临床数据集分析，发现Sirpa的表达水平与多种实体肿瘤患者预后呈负相关关系。这些结果均表明Sirpa与肿瘤发展密切相关，Sirpa缺失显著抑制多种实体肿瘤的进展。
有趣的是，通过敲除肿瘤细胞上CD47分子及利用CD47单克隆抗体和Sirpa-ED-Fc融合蛋白进行实验，研究人员证实免疫抑制性受体Sirpa不依赖于与经典配体CD47相互作用而发挥促进肿瘤免疫逃逸的作用。进一步对小鼠原位结直肠癌模型的肠道肿瘤组织进行单细胞转录组测序分析和实验验证发现，敲除Sirpa可使得TAMs和gMDSCs向具有更强的抗原呈递能力、细胞吞噬能力、炎症应答能力和趋化作用的TAM_Ccl8hi和gMDSC_H2-Q10hi亚群转化，并可促进T细胞的活化与增殖，从而重塑TIME使其呈现出更强的抗肿瘤作用。体外实验表明，Sirpa敲除鼠中的巨噬细胞可通过Syk/Btk激酶依赖的Ccl8分泌而促进T细胞募集发挥抗肿瘤免疫作用。此外，研究人员还发现敲除Sirpα与抗PD-L1的联合治疗可呈现出更好的肿瘤抑制效果。综上所述，靶向Sirpa可以同时调节天然免疫和适应性免疫，重塑肿瘤免疫微环境阻止实体肿瘤的进展。Sirpa阻断有望成为实体肿瘤免疫治疗的新靶点，攻克实体肿瘤免疫治疗耐受的困境。
中山大学中山医学院博士毕业生黄春柳、南方科技大学生命科学学院王雪飞博士及中山大学附属第一医院王颖钊博士为该论文共同第一作者，靳文菲教授、陈俊教授、何伟玲教授及洪旎教授为论文共同通讯作者。
该研究得到科技部重点研发项目、国家自然科学基金委原创探索项目及面上项目和青年项目、广东省“珠江人才计划”等项目资助。该研究得到中山大学蔡卫斌教授、广州医科大学廖静教授及中山大学附属第五医院陈守登研究员大力协助。动物实验依托于中山大学实验动物中心完成。中山大学为论文第一单位。
陈俊团队工作聚焦于肿瘤免疫微环境的调节机制，肿瘤免疫治疗新靶点和新疗法的研究。
主要方向包括：
（1）CD47-Sirpα免疫检查点通路在肿瘤免疫治疗中的机制研究和应用（Nature, 2017; Nature Cancer, 2023b; Trend in Immunology, 2018; Cell Reports, 2021; J Leukocyte Biology, 2021; Eur J Immunol, 2023)；
（2）免疫细胞上新型免疫检查点通路的发现及相关药物的研发（Nature Cancer, 2023a; Molecular Cancer, 2022; Cellular Oncology, 2023, Cover story; Cancer Bio Med, 2023)；
（3）肿瘤免疫微环境的功能机制研究等(Science Bulletin, 2020; Aging, 2021; J Leukocyte Biology, 2022；J Med Chem, 2023)。目前已有多个原创靶点正在转化为First in Class的新药。
实验室网址：
https://zssom.sysu.edu.cn/teacher/343
编辑：李丽
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