癌细胞生存之道：KRAB锌指蛋白揭示新的治疗途径
瑞士联邦理工学院（EPFL）Didier Trono团队的研究人员发现了癌细胞采用的一种关键生存策略。科学家们识别出一组蛋白质，称为KRAB锌指蛋白（KZFPs），这些蛋白质帮助癌细胞保持基因稳定性，避免免疫系统的检测。
研究结果发表在《癌症研究》杂志上，文章标题为《A cluster of evolutionarily recent KRAB zinc finger proteins protects cancer cells from replicative stress-induced immunogenic inflammation.》。
研究人员写道：“异染色质的丧失和基因不稳定性通过促进克隆多样性增强了癌症进展，然而，不受控制的复制应激导致有丝分裂灾难和促进免疫排斥的炎症反应。”他们在扩散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中识别到一簇新近进化的KRAB锌指蛋白的上调与预后不佳、增加的拷贝数变异以及肿瘤微环境的改变有关。
该研究由Didier Trono团队的科学家Filipe Martins领导，揭示了一组灵长类动物特有的KRAB锌指蛋白与扩散性大B细胞淋巴瘤的预后之间的相关性。研究人员利用先进的细胞培养技术、通过短发夹RNA（shRNAs）进行基因操作以及基因组分析方法观察了从不同类型的癌症中提取的肿瘤细胞中去除两种特定KZFPs的影响。
在扩散性大B细胞淋巴瘤细胞中去除ZNF587和ZNF417导致细胞过程显著紊乱。这些蛋白质的丧失导致异染色质的重新分布，产生复制应激，即DNA复制受阻，可以减缓或停滞细胞分裂。
EPFL教授Didier Trono解释说：“我们的研究显示，KZFPs在转座元件（TE）的调控和异染色质的维持在癌症中也是至关重要的，这使我们发现了KZFPs的新功能，在癌症研究中由于它们的年轻进化年龄和被认为是冗余的原因而被忽视。”他补充道：“四分之三的KZFP基因仅限于灵长类动物，挑战了传统观念，即蛋白质越保守，对于癌症发展就越至关重要。我们的发现表明，KZFPs不仅调节基因表达，还参与DNA复制和基因稳定性，这可以影响癌细胞的遗传多样性和亚克隆群体的发生，从而发挥促癌作用。”
Filipe Martins补充说：“由于它们的上调导致的TE的DNA损伤和‘病毒模拟’导致了体外的细胞内炎症途径的激活。”他补充说：“迄今为止，这些现象仅在化疗药物或细胞酶的耗尽中才能看到。因此，靶向转录因子有望产生潜在的免疫原性化疗效应。”
研究结果表明，癌细胞可能利用这些蛋白质来掩盖它们对免疫监视的可见性。Trono教授表示：“这是一个真正的概念性突破。转座元件，大多数人认为只是基因威胁，被揭示为对表观遗传控制丧失的哨兵，它们的KZFPs调节因子被癌细胞利用以逃避这种监视。”
这些发现还为扩散性大B细胞淋巴瘤的潜在新治疗靶点铺平了道路。Trono教授说：“这一发现立即指向了这种疾病的新疗法。我们目前正在筹集资金，成立一个大型联合体，包括EPFL的几个团队以及来自斯坦福、居里研究所、康奈尔大学、范安德尔研究所和伦敦巴特研究所的其他团队，并且我们还在努力启动一家初创公司。”
编辑：王洪
排版：李丽
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