揭示胰腺癌背后的老化之谜

在美国约翰霍普金斯癌症研究中心、约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院以及布隆伯格-基尔默癌症免疫疗法研究所领导的一项新研究或许能够解释为何胰腺癌在老年人中更为常见且更具侵袭性。这项研究表明，纤维细胞在老化过程中发生改变，使它们能够促进肿瘤生长。

研究结果发表在《癌症研究》杂志上，题为《老化胰腺中的纤维细胞推动胰腺癌进展》“Fibroblasts in the aged pancreas drive pancreatic cancer progression.”。

研究人员写道：“胰腺癌在老年人中更为普遍，且通常对他们预后不佳。肿瘤微环境与胰腺癌之间的关系是多因素的，肿瘤微环境中非恶性细胞的老化变化可能在促进癌症侵袭性方面发挥关键作用。”他们进一步指出：“由于纤维细胞对胰腺癌进展有深远影响，我们研究了胰腺老化纤维细胞是否影响癌症的生长和转移。蛋白质组学分析显示，老化纤维细胞分泌的因子与年轻纤维细胞不同，包括生长/分化因子15（GDF-15）的增加。”

约翰斯·霍普金斯大学医学院的助理教授丹尼尔·扎布兰斯基博士是这项研究的主要作者，他解释说：“老年纤维细胞释放的蛋白质直接影响胰腺癌细胞，最终导致胰腺癌肿瘤的生长和扩散。年轻的纤维细胞没有这些能力。我们认为这是为何我们更常见老年患者患有胰腺癌的一个关键原因。”

扎布兰斯基及其同事比较了55岁以上患者和35岁以下患者的胰腺纤维细胞样本。他们发现来自老年患者的细胞表现出与年轻细胞截然不同的行为。

研究人员比较了年轻和老年细胞释放的蛋白质，并注意到了明显的差异。当研究团队用GDF-15处理患有胰腺肿瘤的年轻小鼠时，它导致肿瘤更迅速生长，就像老年小鼠一样。经过基因工程使缺乏编码GDF-15的基因的老年小鼠则减缓了胰腺肿瘤生长。

对人类细胞和小鼠模型的实验表明，GDF-15以一种与年龄相关的方式激活了AKT信号通路。这一发现令人惊讶，因为在胰腺癌小鼠模型中，AKT信号通路通常不太活跃，扎布兰斯基说。然而，大多数研究只关注年轻小鼠。已经存在抑制AKT信号通路的实验性药物。当研究团队在胰腺癌小鼠模型中测试了抑制AKT的药物时，他们发现这些药物减缓了患有老年纤维细胞的小鼠的肿瘤生长，但在患有年轻纤维细胞的小鼠中没有效果。扎布兰斯基及其同事接下来计划研究在胰腺癌肿瘤中其他细胞，包括免疫细胞的老化相关变化，以及它们对胰腺癌的影响。

此前，这项研究的资深作者阿沙尼·韦拉拉特纳博士曾在黑色素瘤中展示了老化相关变化的重要性，这一发现现在已经延伸到胰腺癌。韦拉拉特纳还是约翰斯·霍普金斯布隆伯格公共卫生学院的生物化学与分子生物学系主任兼E.V.麦科勒姆教授，是约翰斯·霍普金斯大学医学院的肿瘤学教授。

“我们对胰腺癌的治疗选择非常有限，”韦拉拉特纳说。“试图了解老化微环境如何促进胰腺癌进展可能会为新的治疗途径打开大门。”

研究合著者伊丽莎白·贾菲博士补充说：“精准癌症治疗变得更加复杂。扎布兰斯基博士及其团队首次指出，在胰腺癌中存在着特定于老龄的信号，可能需要调控，以实现当前和未来对这种致命疾病的治疗的潜力。”

扎布兰斯基认为，年龄相关变化在其他类型的癌症中可能也至关重要。他还认为有必要审查癌症药物的临床试验结果，以查看其在不同年龄组中的效果是否有所不同。

参考文献：

编辑：王洪

排版：李丽