细胞内卫士：cGAS如何在细胞分裂中受调控

免疫系统的一个核心组成部分是酶环状GMP-AMP合酶（cGAS），它充当守卫，检测到外来的DNA并启动免疫反应。如果cGAS没有得到适当的调节，它将错误地攻击身体自身的组织，导致自身免疫性疾病。先前的研究尚未完全揭示cGAS如何不会误与细胞自身的DNA相互作用。现在，由洛桑联邦理工学院（EPFL）的一项针对小鼠的研究揭示了cGAS如何受到调控，特别是在细胞分裂的关键阶段，即有丝分裂期。

先前的研究对这个过程了解甚少。在细胞分裂—有丝分裂—期间，保护细胞核的核膜会分解，而cGAS会迅速转移到细胞核内。在那里，它会附着在核小体上，并被另一种叫做BAF的蛋白覆盖。所有这些都确保了cGAS保持不活跃并固定在原地，不会误与细胞自身的DNA相互作用。

这项新研究发表在《自然》杂志上，题为“CRL5-SPSB3泛素连接酶靶向细胞核cGAS进行降解”，阐明了cGAS在细胞核中是如何被选择性地降解，从而防止其错误地对细胞自身的DNA做出反应。

研究人员写道：“在细胞核内，与核小体的锚定和与染色质结构蛋白的竞争共同阻止了cGAS被基因组DNA激活。”然而，核内cGAS的命运及其在细胞生理学中的作用仍然不清楚。在这项研究中，我们展示了泛素蛋白酶体系统（UPS）在有丝分裂中降解细胞核cGAS。

利用先进的成像和分子技术，研究人员发现这一过程是由一个叫做CRL5-SPSB3的蛋白复合物介导的，它识别cGAS中的特定基序，并在细胞核内标记它以进行降解。然后，研究人员利用结构生物学、生物化学和细胞生物学，以原子水平可视化了cGAS与蛋白复合物之间的相互作用。

CRL5-SPSB3向cGAS添加一种叫做泛素的蛋白质。cGAS的泛素化也标志着它的被降解，从而在入侵者的威胁被消除后有效地使这个哨兵失去活性。通过阐明cGAS-SPSB3复合物的结构，这项研究描绘了cGAS在细胞核内是如何受调控的。

这些新发现将帮助科学家探索治疗免疫系统过度活跃的疾病（如自身免疫性疾病）或免疫系统不足的疾病（如慢性感染或癌症）的新策略。

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07112-w

编辑：周敏

排版：李丽