Cell发文!复旦上医许杰团队发现CD3L1免疫检查点,为肿瘤治疗带来新突破
在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答过程中,T细胞受体(TCR)-CD3复合体扮演着核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC这个激动型配体对TCR/CD3的作用,并在此基础上产生了工程化改造TCR/CD3的抗肿瘤疗法,包括TCR-T、CAR-T等药物。然而,关于TCR/CD3天然抑制型配体的研究罕有报道。
CD3L1基因的功能,此前从未被研究过。当许杰团队关注到CD3L1总是在缺乏PD-L1表达的肿瘤中高表达,且与PD-L1同样在免疫豁免器官中表达之时,决定一探究竟——对于已经彻底完成免疫逃逸的晚期肿瘤,在缺少公认的关键通路如PD-L1/PD-1作用的情况下,必然要借助其他同等重要的通路,从而形成互补模式。
CD3L1的发现也历经曲折。最初的CD3L1结构预测表明,它不包含类似PD-1或其他免疫检查点所具备的免疫球蛋白样结构域。“没有人规定免疫调控功能重要的蛋白必须具有某种折叠方式。”许杰说。基于对CD3L1的深入研究和敢于突破、敢于质疑的原创精神,许杰团队独立完成了对CD3L1的原创性探索,取得实质性进展,并对“CD3L1的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用”技术方案进行了全球性的专利布局。
CD3L1及其抗体作用机制图
基于CD3L1:CD3免疫检查点信号轴的发现,许杰团队开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体。在多个小鼠肿瘤模型中验证,发现CD3L1抗体能激活T细胞并抑制肿瘤生长。为了进一步验证其治疗潜力,团队将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中,取得显著疗效。这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要的参考,也将为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供新思路。
作为一项整合了靶点发现与机制、药物发现与药学研究、临床前毒理、临床研究申请等完整链条的原创性研究开发,以CD3L1为靶点的全新一类(first-in class)免疫检查点抑制剂的问世,既是我国科学家的原始创新突破,也是依托高校推进科研成果转化而结出的硕果。
据介绍,复旦大学在项目早期阶段就积极投入,致力于核心专利的打造,稳妥推进知识产权向创新药物研发企业的授权转让,为项目的顺利融资、临床前与临床研究的推进奠定了坚实的基础,在生物医药领域“从0到1”的靶点级别原始创新方面迈出了坚实的步伐。这一成果的取得,将有望为肿瘤免疫治疗领域带来新的希望,为更多患者带来福音。
许杰(左四)课题组合影
原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019
来源:复旦大学
本文系作者 @TIMEDOO 原创发布在 肽度TIMEDOO。未经许可,禁止转载。