近年来，日本的研究团队在中央神经系统（CNS）疾病的靶向治疗方面取得了重要进展。他们利用修饰碱基和糖的反义寡核苷酸（ASOs），显著提高了这些分子的临床应用效果。这项研究由东京医科齿科大学（TMDU）和大阪大学的研究人员共同完成，成果发表在《分子治疗——核酸》期刊上。
优化神经疾病的ASOs
近年来，随着越来越多的ASO药物获得FDA批准，反义寡核苷酸药物的研发取得了显著进展。然而，ASO药物的开发仍面临一些挑战，例如脱靶效应、免疫刺激反应、高暴露器官的毒性以及血小板减少症等副作用。
一种有效的策略是使用“间隙寡核苷酸”（gapmer）ASOs。这些ASOs由中央DNA片段和两侧修饰的核苷酸组成，通过与目标RNA的序列互补结合，招募核糖核酸酶H，从而诱导目标RNA的降解。
间隙寡核苷酸的挑战
尽管间隙寡核苷酸（gapmers）在理论上很有前途，但在实际应用中仍存在问题。例如，在治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的三期临床试验中，注射ASO药物tofersen虽然显示出减缓临床功能衰退的趋势，但也引发了中枢神经系统的不良事件，如脑膜炎。尽管FDA已经加速批准了tofersen，但开发高效且低毒性的gapmer ASOs用于治疗不同的CNS疾病仍然是一个亟待解决的问题。
基础和糖修饰降低CNS毒性
为了解决这些问题，来自佐久间教授和横田教授实验室的研究人员开发了一种新的化学修饰方法——2′,4′-BNA/LNA结合9-（氨基乙氧基）苯并噁嗪（BNAP-AEO）。这种修饰涉及碱基和糖的改造，其中9-（氨基乙氧基）苯并噁嗪被称为G-clamp，是一种修饰的胞嘧啶类似物，可以与鸟嘌呤形成额外的氢键，从而增强双链结构的稳定性。
研究发现与实验结果
之前的研究表明，含有G-clamp的gapmer ASOs在实验室中通过转染展示了显著的基因沉默效果。相比之下，含有BNAP-AEO的寡核苷酸不仅对互补RNA的降解表现出更高的抵抗力，还对外切酶降解表现出更强的抵抗力。
为了评估BNAP-AEO的治疗潜力，研究团队进行了进一步的实验。共同第一作者松林太树、吉冈孝太郎和苏苏雷蒙创建了不同的gapmer ASOs，这些ASOs专门靶向与肺腺癌转移相关的转录本（Malat1 RNA）。他们评估了这些ASOs与互补RNA的结合强度、基因沉默效果以及在活体中的急性毒性。
研究结果
研究结果显示，含有BNAP-AEO修饰的ASOs在三个方面表现出显著优势。首先，与未修饰的ASOs相比，含有BNAP-AEO修饰的ASOs对互补RNA表现出更高的亲和力。其次，这些ASOs在体内外实验中均表现出有效的基因沉默效果。最后，当这些含有BNAP-AEO修饰的ASOs通过脑室内注射（ICV）途径注射到小鼠体内时，其急性CNS毒性显著低于未修饰的ASOs。
未来展望
这项研究突显了含有BNAP-AEO的ASOs在基因沉默效果和低急性CNS毒性方面的优势，表明其在未来治疗应用中的潜力。研究人员希望这些改进能够为CNS疾病的治疗带来新的突破，进一步推动ASO药物的发展。
参考文献：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/nucleic-acids/fulltext/S2162-2531(24)00048-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2162253124000489%3Fshowall%3Dtrue#secsectitle0010
编辑：王洪
排版：李丽
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