日本RIKEN脑科学研究中心（CBS）的研究人员发现了一种应对阿尔茨海默症的新方法。在患有阿尔茨海默症的小鼠实验中，研究人员发现，使用多巴胺治疗不仅可以缓解大脑中的物理症状，还能改善记忆力。如果人类临床试验中也能取得类似的结果，这将有望成为一种治疗该疾病的新方法。
这一发现发表于《科学信号》（Science Signaling）期刊，文章标题为“多巴胺能系统促进脑中内肽酶介导的淀粉样β蛋白降解”，由CBS的斋藤隆臣博士及其团队主导。研究表明，多巴胺在促进内肽酶（neprilysin）产生方面发挥了重要作用。内肽酶是一种能够分解阿尔茨海默症标志性有害斑块的酶。如果在人类中也能获得类似的结果，这将有望成为治疗阿尔茨海默症的新方法。
研究人员在文章中写道：“大脑中淀粉样β蛋白（Aβ）的沉积会损害神经元功能，并导致阿尔茨海默症（AD）患者认知能力下降。我们的研究发现，多巴胺和其前体左旋多巴（levodopa，也称为L-DOPA）能促进大脑中Aβ的降解。小鼠中的化学遗传学方法表明，激活腹侧被盖区（VTA）神经元释放多巴胺，能够增加Aβ降解酶内肽酶的数量和活性，并以内肽酶依赖的方式减少前额皮质中的Aβ沉积。”
在新研究中，斋藤团队重点研究了内肽酶，因为之前的实验表明，通过遗传操控使大脑中过量表达内肽酶（这一过程被称为上调），可以减少小鼠脑中的β-淀粉样斑块并改善记忆。然而，内肽酶通过口服或注射的方式无法进入大脑，因为它无法穿过血脑屏障。研究的第一步是筛选多种分子，寻找哪些分子可以自然上调大脑中适当部位的内肽酶。该团队的先前研究使他们将搜索范围缩小到由下丘脑产生的激素，结果发现，将多巴胺应用于培养皿中的脑细胞，能够增加内肽酶水平并减少游离的β-淀粉样蛋白。
研究人员使用了一种DREADD系统，在小鼠的腹侧被盖区的多巴胺生成神经元中插入了设计好的受体。通过在小鼠的食物中添加相匹配的设计药物，研究人员能够持续激活这些神经元，并仅激活这些神经元。激活后，内肽酶水平增加，游离的β-淀粉样蛋白水平减少，但这一现象只在小鼠大脑的前部出现。研究人员在一种阿尔茨海默症特殊小鼠模型中重复了这一实验，该模型小鼠会发展出β-淀粉样斑块。经过八周的慢性治疗，这些小鼠的前额皮质中显著减少了斑块数量。
最后的实验测试了L-DOPA的治疗效果。L-DOPA是一种多巴胺前体分子，常用于治疗帕金森症，因为它可以通过血脑屏障进入大脑，并在那里转化为多巴胺。对模型小鼠进行L-DOPA治疗，结果显示大脑前部和后部的内肽酶水平增加，β-淀粉样斑块减少。经过三个月的L-DOPA治疗后，这些模型小鼠在记忆测试中的表现也优于未治疗的小鼠。
实验还表明，正常小鼠的内肽酶水平随年龄增长自然下降，尤其是在大脑前部，这可能使内肽酶成为一种阿尔茨海默症前期或高风险诊断的良好生物标志物。目前尚不清楚多巴胺如何导致内肽酶水平增加，这是斋藤团队下一步研究的重点。
研究的第一作者纳尾滉登解释道：“我们已经表明，L-DOPA治疗可以帮助减少有害的β-淀粉样斑块，并改善阿尔茨海默症小鼠模型的记忆功能。然而，L-DOPA治疗已知在帕金森症患者中会引发严重的副作用。因此，我们的下一步是研究多巴胺如何调节大脑中的内肽酶，这可能会引出一种可以在阿尔茨海默症前期阶段启动的新预防方法。”
参考文献：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adk1822
编辑：周敏
排版：李丽
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