卡尔美特-盖林(BCG)疫苗是由牛分枝杆菌减毒而成的活疫苗，主要用于预防结核病及其他分枝杆菌感染。然而，最新研究表明，该疫苗也可用于帮助摧毁膀胱癌细胞。由Champalimaud基金会癌症发展与先天免疫逃逸实验室开发的斑马鱼“Avatar”模型，为此提供了重要的实验依据。
这一发现发表于《疾病模型与机制》期刊，文章题为《巨噬细胞通过TNF信号在BCG治疗早期直接杀死膀胱癌细胞》。研究由Rita Fior和她的前博士生、现任职于厄瓜多尔美洲大学的Mayra Martínez-López领导。
研究人员在文中写道：“BCG疫苗是目前最古老的癌症免疫疗法。尽管其有效性得到了验证，但其初始作用机制仍然知之甚少。我们在这里阐明了BCG诱导肿瘤清除的最早期细胞机制。我们开发了一种快速的临床前体内检测方法，使用斑马鱼异种移植模型，以单细胞分辨率实时观察膀胱癌细胞、BCG和先天免疫之间的初始相互作用。我们发现BCG诱导了巨噬细胞的招募和极化，使其呈现促炎性表型，并在肿瘤微环境中诱导了炎症细胞因子tnfa、il1b和il6的表达。”
斑马鱼Avatar模型的理念是将癌症患者的肿瘤细胞注入斑马鱼胚胎，使肿瘤在胚胎内生长，从而将其转变为特定癌症患者的“Avatar”。然后，可以在这些“Avatar”上测试各种治疗方案，相较于传统的小鼠模型，该方法能够在几天内（而非数周或数月）确定最佳治疗方案。
Martínez-López回忆道：“当我在2019年作为博士生加入Rita的实验室时，我们讨论了我可以进行的几个项目，Rita提到BCG疫苗正在用于膀胱癌患者。”Martínez-López记得她在南美洲的童年时期接种过预防结核病的BCG疫苗，后来她也在该疾病领域进行过研究。“但这是我第一次听说将结核病疫苗用作癌症治疗。”
“BCG免疫疗法仍然相当依赖经验，”Martínez-López说道。“然而，由于它对许多人有效，已成为金标准治疗方法。令人惊讶的是，即使与目前开发的许多先进免疫疗法相比，它也是非常有效的免疫疗法。”
治疗方法是将BCG疫苗直接注入膀胱。当治疗有效时，早期膀胱癌（“非肌肉浸润性”）患者的15年生存率为60%到70%。然而，在30%到50%的病例中，膀胱肿瘤对BCG治疗没有反应。在这些情况下，整个膀胱必须被切除。
直到现在，BCG疫苗作为免疫调节剂清除膀胱肿瘤的具体机制仍不完全清楚。
研究团队认为，膀胱内的免疫细胞，特别是巨噬细胞，参与其中。他们成功地确定了BCG注射到斑马鱼Avatar后发生的变化。为此，他们使用了光片显微镜和共聚焦成像技术，使他们能够以单细胞分辨率实时观察巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用。
研究人员进一步表明，当斑马鱼Avatar中的巨噬细胞被耗尽时，BCG疫苗的抗肿瘤效果完全被阻断，这表明巨噬细胞在初始抗肿瘤反应中起关键作用。
Rita Fior表示：“Mayra发现，如果你注射BCG，会显著增加进入肿瘤的巨噬细胞数量。”
Martínez-López总结道：“我们不仅揭示了疫苗抗肿瘤作用的第一步机制，还证明了斑马鱼Avatar模型是肿瘤学药物发现的强大临床前工具。”
参考文献：https://journals.biologists.com/dmm/article/17/8/dmm050693/361492/Macrophages-directly-kill-bladder-cancer-cells
编辑：王洪
排版：李丽
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