乳糜泻是一种自身免疫性疾病，目前尚无有效治疗方法，全球大约有百分之一的人口受其影响。对于乳糜泻患者来说，必须严格遵守无麸质饮食，哪怕是微量的麸质摄入，也会引发肠道的疼痛症状，阻碍营养吸收，并增加其他严重长期问题的风险。
“目前我们唯一能对乳糜泻进行的治疗就是完全消除饮食中的麸质。这很难做到，且专家一致认为无麸质饮食并不足够，”麦克马斯特大学法恩科姆家族消化健康研究所所长、胃肠病学教授Elena Verdu博士说道。
如今，加拿大麦克马斯特大学为中心的一支研究团队在理解乳糜泻的致病机制方面取得了重要突破：发现了麸质反应的起点和过程。此前，科学界普遍认为，麸质引发的炎症反应主要涉及免疫细胞。然而，新的研究表明，小肠上部内壁的上皮组织——一种不属于经典免疫系统的细胞群体——在引导麸质的炎症反应中也起到了积极的作用。
△麦克马斯特大学研究人员（左至右）Tohid Didar、Sara Rahmani和Elena Verdu
这一研究成果发表在《胃肠病学》期刊上，论文题为《MHC II 表达的上皮细胞介导的麸质依赖性 CD4+ T 细胞激活》。乳糜泻的一个显著特征是肠上皮细胞的损伤。然而，尚不清楚这些损伤是如何在麸质依赖的情况下激活免疫反应，特别是T细胞的。为此，研究团队开发了一种表达人类主要组织相容性复合体II类分子（HLA-DQ2.5）的类器官模型，该分子在乳糜泻患者中促进了CD4+ T细胞识别麸质抗原。
“这使我们能够精准确定致病的具体因果关系，并证明反应的发生机制，”麦克马斯特大学生物医学工程学院副教授Tohid Didar博士表示。
研究团队观察了麸质存在时免疫细胞的激活情况。更具体地说，研究结果显示“在活动性乳糜泻患者和经过麸质免疫的DR3-DQ2.5小鼠中，上皮MHCII表达显著增加。”此外，从经过麸质免疫的小鼠衍生的类器官单层也表达MHCII，并且MHCII表达受干扰素-γ（IFN-γ）调控。在类器官单层与T细胞共培养中，研究人员发现“麸质增加了CD4+ T细胞的增殖、T细胞激活标志物的表达，以及共培养上清液中白介素-2、IFN-γ和白介素-15的释放。”
△研究人员为研究肠道对麸质的反应而创建的类器官内部视图
最后，研究还发现，被铜绿假单胞菌代谢的麸质（但不是lasB突变体）增强了CD4+ T细胞的增殖和激活。LasB是一种弹性蛋白酶，它可以切割麸质，改变其抗原性，并在小鼠体内驱动麸质依赖性病理反应。
研究团队总结道，麸质抗原通过MHCII表达的肠上皮细胞有效呈递，从而激活了麸质特异性的CD4+ T细胞。如果病原体也存在，这一过程会被进一步增强。这一发现表明，未来可能通过检测易感人群体内的病原体，并抑制其与肠上皮和麸质的相互作用，来预防乳糜泻的发生。
研究的发现为未来药物开发带来了新的希望，Verdu博士认为，确定免疫反应的启动机制可能会推动针对肠上皮新角色的药物研究。此外，研究人员指出，针对肠上皮细胞的治疗方法可能为调节乳糜泻患者的适应性和先天免疫系统提供一种全新的途径。
参考文献：https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/article/S0016-5085(24)05211-9/abstract
编辑：王洪
排版：李丽
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