多伦多大学（University of Toronto）研究团队近日发现了一种可能与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）疾病进展密切相关的潜在生物标志物，有望用于识别最可能从新型治疗药物中获益的患者。相关研究成果发表于《Nature Immunology》。
该研究由多伦多大学Temerty医学院免疫学系教授兼系主任Jennifer Gommerman与大学健康网络（University Health Network）Krembil脑研究所科学家Valeria Ramaglia共同领导，研究结果已在小鼠模型和人类样本中得到验证。
研究人员指出，他们发现的一项关键指标能够反映中枢神经系统中一种被称为“隔室化炎症（compartmentalized inflammation）”的病理状态，而这一现象与多发性硬化的疾病进展高度相关。Gommerman表示，长期以来，临床上难以准确判断哪些患者正在发生疾病进展，这一发现为解决该问题提供了新的线索。
多发性硬化是一种中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病。根据MS Canada的数据，加拿大是全球多发性硬化发病率最高的国家之一，每年新增患者超过4300例。约10%的患者在初次诊断时即表现为进行性多发性硬化，其余以复发缓解型起病的患者中，也有相当一部分最终进展为进行性阶段。
目前，针对复发缓解期多发性硬化，已有多种免疫调节药物可用于治疗；但在进行性多发性硬化领域，尚缺乏有效治疗手段。Ramaglia指出，该领域长期缺乏能够真实模拟进行性多发性硬化病理特征的研究模型。
在本研究中，研究团队构建了一种新的小鼠模型，模拟了进行性多发性硬化患者中常见的大脑灰质损伤。该损伤的重要特征之一，是发生于脑和脊髓表面软脑膜（leptomeninges）的隔室化炎症。
通过该模型，研究人员观察到一种免疫趋化因子CXCL13的水平显著升高（约800倍），而另一种与B细胞存活相关的免疫因子BAFF（B-cell activating factor）水平明显降低。进一步研究发现，使用目前正在临床试验阶段的Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTK inhibitors）治疗后，上述异常信号通路得到调节，CXCL13和BAFF水平恢复至接近健康状态。
基于这些结果，研究人员提出，CXCL13与BAFF的比值（CXCL13-to-BAFF ratio）可能作为反映软脑膜隔室化炎症的替代生物标志物。
为验证这一假设，研究团队进一步分析了多发性硬化患者的死后脑组织样本以及在世患者的脑脊液样本。结果显示，无论在组织层面还是体液层面，较高的CXCL13/BAFF比值均与更严重的隔室化炎症程度相关。
△多伦多大学教授 Jennifer Gommerman（左）和 Valeria Ramaglia（右）。图片来源：Julia Soudat / 多伦多大学
研究人员指出，目前BTK抑制剂在多发性硬化临床试验中的疗效结果不一，可能与缺乏筛选隔室化炎症患者的手段有关。如果能够通过CXCL13/BAFF比值识别真正可能受益的患者，将有助于优化临床试验设计，并推动精准治疗策略的实施。
下一步，研究团队计划进一步评估该比值在早期多发性硬化患者中的预测价值，并与正在开展BTK抑制剂临床试验的制药公司合作，分析疗效反应与该生物标志物之间的关系，以推动其在临床中的应用。
参考文献：Lymphotoxin-dependent elevated meningeal 1 CXCL13:BAFF ratios drive grey matter injury, Nature Immunology (2026). DOI: 10.1038/s41590-025-02359-5
编辑：王洪
排版：李丽
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