斑马鱼是少数能够完全愈合断裂脊髓的脊椎动物之一。近期，圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究，利用斑马鱼模型详细绘制了所有参与脊髓再生的细胞图谱。令研究人员惊讶的是，断裂神经元的存活和适应能力是实现脊髓完全再生的关键。研究还发现，能够形成新神经元的干细胞虽然在再生过程中起辅助作用，但并不是主要角色。
这项研究发表在《自然通讯》杂志上，文章题为《斑马鱼使用意想不到的策略再生脊髓》。
与人类和其他哺乳动物的脊髓损伤不同，斑马鱼的受损神经元会在损伤后改变其细胞功能，首先是存活下来，然后在愈合过程中扮演新的重要角色。
“我们发现，斑马鱼身上大部分甚至全部我们想在人体中实现的神经修复过程，都是自然发生的，”资深作者、发育生物学副教授Mayssa Mokalled博士说。“我们惊讶地发现，在损伤发生后立即出现了强大的神经保护和修复机制。我们认为这些保护机制让神经元能够在受伤后存活下来，然后获得一种自发的可塑性——即功能的灵活性——从而给鱼类提供时间再生新神经元，最终实现完全恢复。我们的研究确定了一些基因靶点，这些靶点将帮助我们在人类和其他哺乳动物的细胞中促进这种可塑性。”
Mokalled和她的同事发现，幸存受伤神经元的灵活性和在受伤后立即重新编程的能力，启动了脊髓再生所需的一系列事件。如果这些受伤神经元被禁用，斑马鱼将无法恢复正常的游泳能力，即使再生干细胞仍然存在。
在人类和其他哺乳动物中，当脊髓的长轴被压碎或切断时，会引发一系列毒性事件，导致神经元死亡，使脊髓环境对修复机制产生敌意。这种神经元毒性可能解释了使用干细胞治疗人类脊髓损伤的尝试失败的原因。新的研究表明，成功治愈人类脊髓损伤的方法必须从保护受伤神经元免于死亡开始，而不是专注于利用干细胞再生。
“没有与其他细胞的连接，神经元无法存活，”Mokalled说。“在斑马鱼中，我们认为断裂的神经元能够克服受伤的压力，因为它们的灵活性帮助它们在受伤后立即建立新的局部连接。我们的研究表明，这是一种临时机制，能够保护神经元免于死亡，并在重建和再生主要脊髓的同时保留神经元电路。”
有证据表明，这种能力在哺乳动物的神经元中是存在但处于休眠状态的，因此这些发现可能有助于开发新的治疗方法。
“我们希望通过识别在斑马鱼中协调这种保护过程的基因——它们的版本也存在于人类基因组中——能帮助我们找到保护人类神经元免于脊髓损伤后大规模细胞死亡的方法，”她说。
虽然这项研究主要关注神经元，但Mokalled表示，脊髓再生非常复杂，她的团队未来的工作将深入研究新的细胞图谱，了解其他细胞类型对脊髓再生的贡献，包括中枢神经系统中的非神经元细胞（称为胶质细胞）以及免疫系统和血管系统的细胞。他们还正在进行比较斑马鱼与哺乳动物细胞（包括小鼠和人类神经组织）研究结果的研究。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50628-y
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)