斯德哥尔摩大学的科学家及其合作伙伴利用高分辨率基因组工具，绘制了疟疾寄生虫在配子体发育过程中向雄性或雌性性别分化的全球基因图谱。为了从人类宿主传递给蚊子媒介，恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）必须分化为配子体阶段。
与哺乳动物的初级性别决定机制不同，这种单细胞寄生虫如何形成雄性和雌性尚不清楚。
该研究发表在《自然通讯》上的题为《单细胞转录组学揭示恶性疟原虫配子体发生过程中雄性和雌性细胞命运的转录程序》的文章中，揭示了恶性疟原虫在性发育阶段一开始直至成熟过程中表达的基因。在成熟时，雄性和雌性配子体准备被雌性按蚊（Anopheles）吸取，从而启动传染循环。
“我们结合了最先进的单细胞基因组学与一种新的计算方法，确定了雄性和雌性配子体发育轨迹中若干重要基因调控因子的表达，”斯德哥尔摩大学温纳格伦研究所分子生物学系副教授、研究的资深作者Johan Ankarklev博士解释道。
这项研究对提高对疟疾传播遗传机制的理解具有重要意义。一种广泛保守的转录因子家族——ApiAP2——被发现是疟原虫生命周期阶段分化和发育中基因表达的关键调控因子。
Ankarklev博士补充道：“我们的高分辨率数据使我们能够在计算上将多个ApiAP2基因的表达与雄性或雌性谱系联系起来，暗示它们在性别细胞命运决定中的作用。重要的是，我们还确立了一大批新的候选‘驱动’基因，这些基因可能与雄性和雌性细胞命运有关，目前我们正在实验室中利用CRISPR技术进一步探索这些基因。”
传统的治疗策略主要针对症状显著的无性血液阶段感染，效果不一。然而，目前的治疗策略并不能阻止疟疾的传播。根据研究人员的说法，这项研究为未来开发阻断传播的治疗策略提供了新的重要遗传标记，这是阻止疟疾传播的唯一方法。
从进化的角度来看，考虑到疟原虫是一种古老的微生物真核生物，能够产生雄性和雌性，新数据和分析为真核生物性别进化提供了新的信息和线索。
在疟疾研究方面取得进展
单细胞转录组分析允许对单个细胞（在本研究中为单个疟疾寄生虫）在特定发育阶段所表达的基因进行快照分析。当将数千个单细胞转录组数据加入分析中时，这成为了确定遗传途径和发育分支的重要工具，对谱系追踪至关重要。
“通过结合Pseudotime和RNA Velocity这两种最近开发的计算工具，我们首先将数千个细胞沿着分支的伪时间轴对齐，然后利用RNA Velocity估算来定义转录轴上的剪接动力学，”该研究的主要作者、Ankarklev实验室的前博士生Mubasher Mohammed博士说，“这使我们能够预测出大量雄性和雌性性别命运的潜在‘驱动基因’，有趣的是，其中有很多基因以前并未被注释。”
疟疾传播阶段标志着寄生虫种群数量的急剧减少，使其成为抗疟疾控制措施的理想目标。
“当种群出现这种瓶颈时，它变得更容易受到药物和环境因素的影响，”Ankarklev实验室的前博士后研究员、研究的共同作者Alexis Dziedziech博士指出。“通过划定配子体发育的分子机制，我们可以针对这些途径开发有效的阻断传播策略，这对于疟疾根除工作至关重要。”
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-024-51201-3
编辑：王洪
排版：李丽
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