马萨诸塞大学阿默斯特分校和麻省大学陈医学院的研究人员在小鼠中展示了一种新的基于免疫疗法的胰腺癌治疗方法。该方法结合了通过脂质纳米颗粒（NPs）递送的STING和TLR4先天免疫激动剂，以及靶向肿瘤的MEK抑制剂曲美替尼和CDK4/6抑制剂帕博西尼（简称T/P）的使用。这种组合治疗方法在胰腺导管腺癌（PDAC）的相关小鼠模型中显示了长期生存效果。
研究结果发表在《科学转化医学》杂志上，研究团队包括马萨诸塞大学阿默斯特分校生物医学工程助理教授Prabhani Atukorale博士和麻省大学陈医学院分子、细胞与癌症生物学助理教授Marcus Ruscetti博士。Atukorale和Ruscetti是这篇科学论文的共同通讯作者，他们表示，这种模块化的治疗方法不仅可以根据个体患者进行定制，还可以用于开发其他类型癌症的治疗方法。
胰腺导管腺癌是最常见的胰腺癌类型，五年生存率仅为13%，是癌症死亡的第三大原因。研究人员指出，治疗的一个主要挑战是肿瘤周围的微环境。这种纤维化的肿瘤微环境（TME）具有致密的组织结构，形成屏障，阻止血管生成并阻碍免疫细胞的浸润，从而导致化疗和免疫治疗的失败。
Atukorale解释说：“由于这些难以治疗的肿瘤微环境的结构，药物递送是一个巨大的挑战。” Ruscetti补充道：“胰腺癌通常对大多数常规疗法无反应，包括化疗，甚至免疫疗法。”
Ruscetti之前的研究表明，两种癌症药物——MEK抑制剂曲美替尼和CDK4/6抑制剂帕博西尼（T/P组合）可以促进血管发育，从而使更多的T细胞（以及化疗药物）进入肿瘤。然而，癌症会“欺骗”免疫系统，使其认为肿瘤只是正常的健康细胞团。由于T细胞没有被激活，仅仅增加它们的数量并不足以清除癌症。
在这项研究中，团队设计了一种“多管齐下”的方法，结合先天免疫激动剂和诱导肿瘤衰老的靶向疗法，以同时针对PDAC中的多种免疫抑制机制。这一策略针对两个通路：一是干扰素基因刺激剂（STING）通路，它识别体内的病毒感染；二是激活TRL4通路，因为它能够增强STING激活的效果。为了克服肿瘤微环境对免疫激动剂递送的阻碍，研究人员将STING和TRL4激动剂封装在一种新型设计的脂质纳米颗粒中。
这项技术使得激动剂能够有效地穿透肿瘤微环境，递送至目标细胞。更重要的是，这种设计允许将两种激动剂一起封装，这是一个挑战，因为它们在化学上类似于“油和水”。Atukorale解释道：“我们使用生物兼容的脂质材料来封装功能上协同但化学性质上不相容的药物，然后通过工程技术将它们定向输送到需要的地方。”
这种组合疗法在胰腺癌的临床前小鼠模型中显示出良好的效果。治疗导致纳米颗粒在PDAC肿瘤微环境中的多种细胞类型中被有效吸收，诱导了I型干扰素和其他促炎信号通路的激活，并引发了先天性和适应性免疫反应。八只接受治疗的小鼠中，有两只显示出完全的肿瘤消退，这在该模型中是前所未见的。
尽管研究团队指出他们的工作仍有局限性，并强调需要进一步研究以应对治疗后肿瘤复发的问题，Ruscetti表示，这些结果仍然是朝着治愈方向迈出的非常鼓舞人心的一步。
Atukorale还强调了他们的模块化设计如何能够为患者提供个性化治疗，并表示这种系统能够通过调整激动剂比例、药物组合和靶向分子，适应个体患者的需求。这种方法不仅可以用于胰腺癌，还可能拓展到其他癌症类型的治疗，如结肠癌、肺癌、肝癌和胆管癌。
研究团队还指出，这种研究的成功很大程度上归功于麻省大学两所机构之间的跨学科合作。Atukorale表示：“当你拥有互补且跨学科的专业知识时，这样的系统就容易建立起来。”
参考文献：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adj9366
编辑：王洪
排版：李丽
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