一项由路德维希癌症研究所（ludwig institute for cancer research）主导的研究发现，侵袭性脑癌——胶质母细胞瘤（GBM）的复发肿瘤常从放疗、手术和免疫治疗等干预措施破坏的恶性前身的纤维瘢痕中重新生长。该研究由路德维希洛桑分所的Johanna Joyce博士、Spencer Watson博士和校友Anoek Zomer博士领导，研究团队通过多组学分析，揭示了这些瘢痕如何为肿瘤再生提供支持环境，并识别出可以阻断这些支持的药物靶点。他们还在胶质母细胞瘤的小鼠模型中验证了组合疗法的有效性。
“我们发现纤维化瘢痕是治疗后胶质母细胞瘤复发的关键因素，瘢痕为肿瘤再生提供了一个保护性环境，”Joyce博士表示。“我们的研究表明，通过在现有治疗方案中加入抗纤维化药物，阻断大脑中的瘢痕形成，可能有助于防止胶质母细胞瘤复发并改善治疗效果。”该研究发表在《Cancer Cell》杂志上，论文题为“抗CSF-1R治疗诱发的纤维化反应加剧胶质母细胞瘤复发”。
胶质母细胞瘤是成年人中最常见且最具侵袭性的脑癌类型。尽管科学界对该癌症的治疗进行了大量研究和努力，患者在确诊后平均预期寿命仍约为14个月。标准治疗包括手术、以替莫唑胺为基础的化疗和分次电离辐射。然而，几乎所有的胶质母细胞瘤在治疗后都会复发，凸显了更深入了解治疗抵抗机制的必要性。
本次研究的起点可以追溯到2016年，当时Joyce实验室在小鼠模型中探索克服胶质母细胞瘤免疫治疗抵抗的策略。这种实验性疗法通过抑制巨噬细胞集落刺激因子-1受体（CSF-1R）信号传导，重新编程肿瘤相关的免疫细胞，诱导显著的肿瘤缩小。然而，研究也发现，大约一半的小鼠在初期对治疗产生反应后复发，并且复发的肿瘤几乎都发生在最初肿瘤形成的瘢痕旁。
在新研究中，Joyce团队通过分析来自接受胶质母细胞瘤治疗患者的肿瘤样本，确认了人类大脑中治疗后也会发生纤维化瘢痕，并且与肿瘤复发密切相关。这种纤维化不仅出现在免疫治疗后，也在手术和放疗后被观察到。免疫荧光成像（IF）揭示了患者组织中瘢痕在肿瘤切除腔附近的形成，类似于小鼠手术模型中的发现。
为了深入研究纤维化与胶质母细胞瘤复发的关系，研究人员利用多组学技术分析了瘢痕和肿瘤微环境的细胞和分子特征。这些技术包括单细胞基因表达分析、组织蛋白质综合分析，以及由Watson博士开发的超复杂免疫荧光成像（HIFI），该技术可以同时观察多种分子标志物，从而精确描绘肿瘤微环境的详细地图。
研究表明，治疗后肿瘤血管周围的细胞功能发生变化，类似于纤维母细胞，负责生成纤维化瘢痕。这些血管周围的纤维母细胞样细胞（PDFL）在肿瘤消退区域扩散，并受到炎症因子如转化生长因子-β（TGF-β）的激活。进一步的实验显示，阻断TGF-β信号和抑制神经炎症的药物组合能够有效抑制纤维化瘢痕的形成，并显著延长小鼠的存活时间。
研究人员指出，尽管目前的研究还存在一些局限性，但抑制治疗引发的纤维化反应有可能显著改善胶质母细胞瘤患者的治疗效果。未来的研究可能会发现更好的药物靶点，用于组合疗法，从而进一步提高治疗的成功率。
参考文献：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1535610824003118
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)