佛罗里达大西洋大学施密特医学院与FAU Stiles-Nicholson大脑研究所的科学家们，通过对模式生物秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，C. elegans）的研究，发现了一些可能为人类神经退行性疾病提供治疗新途径的重要线索。研究负责人Randy D. Blakely博士及其团队将C. elegans中的swip-10基因功能与铜离子（Cu）的调控联系起来。铜作为一种必需的微量元素，对所有细胞（包括人类大脑细胞）都具有重要作用。
研究显示，swip-10基因在胶质细胞中的表达对于维持Cu(I)形式的铜离子稳态以及相关代谢功能至关重要。当删除该基因时，体内Cu(I)水平下降，导致线粒体呼吸功能减弱、ATP生产减少、氧化应激增加，并引发神经退行性病变。相反，增加Cu(I)水平或在胶质细胞中恢复swip-10基因表达则可以缓解这些病变。
Blakely博士解释道：“铜对于线粒体的功能至关重要，线粒体负责生产储存能量的分子ATP，而ATP为肌肉收缩、消化、心脏功能以及大脑神经元信号传递等提供动力。此外，铜还能帮助细胞抵抗活性氧（ROS）等有害分子，过量的ROS可能会损伤蛋白质和DNA，最终导致细胞死亡，包括在帕金森病和阿尔茨海默病中死亡的神经元。”
这些研究结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，论文题为“胶质细胞swip-10通过铜离子稳态调控全身线粒体功能、氧化应激及神经元存活”。研究者们指出，胶质细胞中表达的这一通路通过调控Cu(I)的稳态，支持全身线粒体功能及神经健康，这一机制可能为治疗神经退行性疾病提供新的治疗策略。
铜在生物系统中主要以两种形式存在：一价铜（Cu(I)）和二价铜（Cu(II)），这两种形式通过不同的蛋白质进行管理，并能相互转化以支持各种重要的化学反应。科学家们仍在研究人体如何维持这两种铜形式的平衡，因为无论哪种形式过多或过少，都会对细胞，尤其是神经元，产生破坏性影响。研究还指出，一些遗传疾病如孟克斯病和威尔逊病，分别表现为全身铜含量减少或过多，都会导致神经退行性病变。铜稳态失调与更常见的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）也有联系。
Blakely团队早在2015年发现了**swip-10基因**，并与线虫的多巴胺（DA）神经元活性调控相关联。拥有该基因突变的线虫在初期能够正常游动，但很快就会因多巴胺神经元过度活跃而出现瘫痪现象。进一步的研究表明，swip-10突变体线虫中的多巴胺神经元会在早期出现退化，与帕金森病的神经元退化相似。随后，研究人员还发现该突变不仅影响多巴胺神经元，其他类型的神经元也会出现退化，暗示该基因可能与其他神经退行性疾病相关。
通过对swip-10基因的序列分析，Blakely团队发现人类也拥有一个与之高度相似的基因，即**MBLAC1**。值得注意的是，MBLAC1与阿尔茨海默病（AD）和心血管疾病（CVD）的共病风险相关。此外，阿尔茨海默病患者的大脑前额皮层中MBLAC1的表达水平显著降低，提示该基因对大脑和其他器官（如心脏）的健康具有重要作用。
Blakely团队进一步发现，MBLAC1编码的蛋白质具有将二价铜（Cu(II)）转化为一价铜（Cu(I)）的能力。当该蛋白质发生突变时，细胞内Cu(I)的生成减少，ROS水平升高，线粒体功能下降，最终导致细胞无法正常生存。通过研究，团队确认swip-10突变体同样会导致Cu(I)生成减少、线粒体功能障碍及氧化应激增加。
实验结果表明，通过补充Cu(I)或使用提高细胞内Cu(I)水平的药物，可以恢复ATP的生成、降低ROS水平，并促进多巴胺神经元的存活。研究还发现，尽管铜稳态的变化影响全身，问题的根源却在于大脑中的少数胶质细胞。
Blakely团队的研究指出，swip-10基因及其同源基因可能成为调控Cu(I)稳态的关键因素，这为神经退行性疾病的治疗提供了新的可能性。此外，研究发现抗生素头孢曲松与MBLAC1蛋白结合，可能通过调控铜稳态发挥神经保护作用。虽然头孢曲松在临床应用中效果有限，但随着对swip-10和MBLAC1功能的深入理解，未来有望设计出更有效的神经退行性疾病治疗药物。
参考文献：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320611121
编辑：王洪
排版：李丽
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