胰腺中的细胞在面对过多压力时会逐渐受损，尤其是炎症和高血糖等压力因素会加速这些细胞的破坏，从而增加2型糖尿病（T2D）的发生风险。
最近，杰克逊实验室（JAX）的研究人员通过对人类胰岛细胞的研究发现，一些已知会增加糖尿病风险的DNA序列变化，与胰腺细胞应对不同分子压力的能力密切相关。研究结果表明，携带这些基因变异的人，当胰腺细胞暴露于压力和炎症时，这些产生胰岛素的细胞更容易出现功能衰竭或死亡。
这项研究指出了与细胞压力和糖尿病风险相关的数十个基因，其中一个基因已经成为治疗2型糖尿病并发症的药物靶点。研究的联合负责人Michael L. Stitzel博士表示：“我们希望通过靶向这些基因及相关通路，开发出预防和治疗2型糖尿病的新方法。我们的研究为这些基因和通路提供了新的见解。” Stitzel博士与Duygu Ucar博士及团队在《Cell Metabolism》期刊上发表了题为《人类胰岛细胞内质网与细胞因子压力反应的多组学图谱提供了2型糖尿病的基因学见解》的论文，强调了基因组层面对胰岛细胞压力反应的深入理解。
当活细胞面对诸如损伤、炎症或营养变化等挑战时，它们会激活一系列保护性反应以应对并逆转这些压力。然而，持续的压力最终会使这些细胞不堪重负，导致其功能减弱甚至死亡。2型糖尿病的核心特征便是胰岛β细胞在面对胰岛素抵抗时，功能下降或死亡，无法分泌足够的胰岛素。
在胰腺的胰岛β细胞中，两种细胞压力与2型糖尿病的发生密切相关。第一种是内质网（ER）压力，当细胞被迫生产大量蛋白质（如胰岛素以调节血糖水平）时，内质网会变得不堪重负。第二种是细胞因子压力，当免疫系统发送过量炎症信号时，这种压力会加剧，如肥胖和代谢性疾病中常见的炎症反应。这两种压力都会导致β细胞停止分泌胰岛素，甚至死亡。
Stitzel团队的研究重点是找出胰岛细胞在应对这两种压力时，所涉及的基因和蛋白质。他们通过实验让健康的人类胰岛细胞暴露于会引发ER压力或细胞因子压力的化学物质中，随后跟踪细胞内RNA分子的变化以及DNA区域的开放或紧密程度。结果显示，有超过5000个基因在面对ER压力或细胞因子压力时会发生表达变化，表明胰岛细胞在不同压力下启动了不同的反应路径。
研究还发现，DNA中的一些调控区域在面对压力时也会发生改变，其中有86个调控区域含有与糖尿病风险相关的基因变异。这表明，携带这些基因变异的人群，其胰岛细胞在面对压力时的应对能力可能较差，从而更容易发展为糖尿病。正如Stitzel所说，“环境因素（如肥胖和糖尿病）是扣动扳机的外因，而遗传因素则是装填子弹的内因。”
其中一个备受关注的基因是MAP3K5，它与ER压力下胰岛β细胞的死亡有关。实验显示，MAP3K5基因表达水平越高，β细胞在ER压力下越容易死亡。而抑制或删除该基因则可以增强细胞的耐受性，减少细胞死亡。这为开发靶向MAP3K5的药物提供了新的思路，比如已有药物Selonsertib，它通过靶向MAP3K5来减缓糖尿病的严重并发症风险。Stitzel表示，未来可能通过这些基因靶点来开发预防糖尿病的新疗法，从而帮助胰岛细胞在面对压力时维持正常功能。
参考文献：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S155041312400370X
编辑：周敏
排版：李丽
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