8岁女孩艾玛·布罗德本特（Emma Broadbent）罹患一种尚未命名的罕见神经发育障碍，导致她必须依靠轮椅行动，且无法说话，伴有严重的智力障碍。她的病症属于一类被称为发育性和癫痫性脑病（Developmental and Epileptic Encephalopathy, DEE）的神经发育障碍。
最近，科学家发现了导致CHD2基因过度表达的机制，这对艾玛这样的患者有着重要影响。研究表明，CHD2蛋白的过度产生是由于编码长链非编码RNA（lncRNA）的CHD2旁抑制调控RNA（CHASERR）基因的一个拷贝被删除。CHASERR在正常情况下发挥抑制作用，如同“刹车”一样，控制CHD2的生成。当该基因缺失时，CHD2蛋白的产生就失去了控制。
这一重要发现由一组国际科学家和医生科学家团队完成，研究成果发表在《新英格兰医学杂志》上。研究的第一作者、Broad研究所高级博士后研究员兼布莱根妇女医院神经学家Vijay Ganesh博士表示：“这是一个罕见疾病，全球范围内的合作与数据共享对于这类基因发现至关重要。”此外，研究还突显了在科学研究中，跨学科合作和数据共享平台的重要性。
研究的突破始于对小鼠模型的研究，Weizmann科学研究所的Igor Ulitsky博士及其团队首先发现，CHASERR基因的缺失与CHD2蛋白的过量生产存在关联。与此同时，西北大学医学院的Gemma Carvill博士的研究团队发现CHD2的变异与DEE的发生有关，该病症表现为严重的癫痫发作和发育迟缓。
在具体研究中，科学家发现，患有这种罕见疾病的患者在CHASERR基因的一条DNA链上缺失了部分片段。该缺失导致CHD2基因旁的蛋白质生成过多，这一现象与之前CHD2相关疾病研究中由于蛋白质生成不足而导致脑发育障碍的结果相反。
值得注意的是，这是首次有研究表明单个lncRNA基因的缺失与人类疾病有关。之前的研究曾发现双拷贝lncRNA基因的缺失与骨骼和大脑发育的疾病有关。这一研究重新定义了CHD2基因，表明其表达量过多或过少都会影响大脑的正常发育。
对于艾玛的父母来说，找到这种罕见疾病的根源无疑是多年来不断努力的结果。经过多年的寻求，他们参与了Broad研究所的罕见基因组项目以及美国国家卫生研究院的未确诊疾病计划。在这些项目的帮助下，艾玛的基因突变被发现，同时，他们还与其他CHD2相关疾病的家庭建立了联系，提供了更多的线索。
最终，科学家们通过分析艾玛的全基因组和转录组数据，确认了CHASERR基因的缺失与CHD2过度表达的联系。随后，研究人员利用艾玛的皮肤细胞生成了神经祖细胞，进一步证实了这一机制。
艾玛的父亲布莱恩·布罗德本特（Brian Broadbent）表示，这一诊断不仅为艾玛的病症提供了答案，还为其他可能面临类似情况的儿童带来了希望。他们希望科学界能进一步研究CHASERR的功能，并开发出相关的治疗手段。
研究团队正在探索利用基因疗法来调节CHASERR的表达，以控制CHD2蛋白的生成。一种可能的治疗方案是使用反义寡核苷酸（ASO）疗法来部分抑制CHD2或CHASERR的表达，进而为患者带来治疗效果。
Ganesh博士表示：“这一研究展示了一种隐藏在基因组中的调控机制，为那些需要精确表达的基因提供了新的研究方向。未来还需要更多的研究来证明这种‘恰到好处’的基因调控是否能够实现最佳的治疗效果。”
参考链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2400718
编辑：王洪
排版：李丽
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