在德国马克斯·德尔布吕克中心（Max Delbrück Center）和柏林大学医学院（Charité—Universitätsmedizin Berlin）的迈克尔·西格尔（Michael Sigal）医学博士带领下，一项新研究揭示了p53肿瘤抑制基因在溃疡性结肠炎（UC）发病机制中的关键作用。这一发现有望帮助临床医生及早诊断出疾病，并指出了可能的药物靶点，以阻止疾病的进展。溃疡性结肠炎影响着全球约五百万人，并增加了结直肠癌的风险。西格尔教授表示：“对于高风险的溃疡性结肠炎患者，我们可能可以针对异常细胞并在癌症发生之前将其清除。”
现有的检测手段（如结肠镜）可以发现肉眼可见的癌前病变，但有些病变不易去除。研究团队的最新成果可能推动新型分子工具的开发，为溃疡性结肠炎患者提供更早期、微创的检测手段，使医生能在可见病变出现前识别异常细胞。
该研究的详细结果发表于《科学进展》（*Science Advances*），题为《p53在结肠炎相关损伤后终止再生性胎儿状态》。文章的第一作者金伯利·哈特尔（Kimberly Hartl）是柏林马克斯·德尔布吕克医学系统生物学研究所（MDC-BIMSB）的一名研究生。
溃疡性结肠炎主要影响大肠，特别是大肠内的“隐窝”结构，即由上皮细胞组成的管状腺体。隐窝包含维持结肠正常功能的干细胞和其他细胞类型。当结肠受损时，隐窝中的上皮细胞会进入“修复模式”，快速增殖以愈合损伤。这一状态与胎儿时期的上皮状态相似，被称为再生性细胞状态。然而，在UC患者及相关的结直肠癌中，这种再生性细胞状态会长期持续，导致成熟细胞不足，从而影响结肠功能，形成一种有害的循环反馈机制。
研究发现，缺乏p53信号的细胞更容易陷入这一不良状态，p53基因的缺失或失活在溃疡性结肠炎相关的结直肠癌（CRC）中尤为常见。研究人员开发了三维类器官模型，用小鼠干细胞培养而成的“迷你器官”来模拟结肠环境，发现缺乏p53的细胞会一直处于胎儿样的再生状态，无法恢复正常的隐窝结构和细胞多样性。在这一状态下，细胞通过糖酵解加速葡萄糖代谢以满足增殖的能量需求。当p53基因功能正常时，p53则会减缓这一过程，使细胞逐渐回归健康状态。
进一步实验表明，通过抑制糖酵解，缺乏p53的异常细胞更易受影响。这一发现为未来开发特异性药物提供了思路，即通过靶向代谢途径来选择性地清除突变细胞。
研究团队表示，这一研究阐明了p53信号在急性结肠炎后终止再生过程中的关键作用，为UC相关癌症发生的早期机制提供了新解释。接下来的研究目标是将这一成果应用于人类模型中，开发简单方法识别结肠组织中具有p53缺陷的异常细胞，并验证清除这些细胞是否能降低癌症风险。
参考文献：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp8783
编辑：王洪
排版：李丽
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