美国加州大学河滨分校（UCR）的科学家们开发了一种“分子撬棍”策略，用于识别可以降解Pin1蛋白的药物，而Pin1蛋白与胰腺癌的发展密切相关。这项研究由UCR医学院生物医学教授Maurizio Pellecchia博士领导，已发表在《美国国家科学院院刊》上，标题为《通过蛋白质不稳定化化合物实现Pin1的靶向降解》。
Pellecchia解释道，这种“分子撬棍”策略可能成为药物发现和药理学领域的一个突破性方法。他们的研究团队设计了与Pin1蛋白紧密结合的分子降解剂，能够有效地使Pin1蛋白失去稳定性，最终导致其在多种癌细胞系中降解。这种新方法可能为开发更具针对性和破坏力的癌症治疗药物提供了额外的途径。
Pin1是一种快速起作用的酶，参与了许多细胞过程，并与肿瘤的形成有直接关系。它在许多肿瘤中表现过量，其缺乏会显著抑制癌症的发展。此外，在与癌症相关的成纤维细胞以及胰腺癌细胞中，Pin1的表达水平明显更高。
Pellecchia指出，胰腺癌的治疗难度极高，因为胰腺癌细胞被纤维性组织包围，导致治疗药物难以有效到达癌细胞。他们希望通过研究癌症相关成纤维细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用，进一步理解Pin1在这种细胞“对话”中的作用。
过去，科学家们一直难以找到能够有效穿透癌症相关成纤维细胞或癌细胞的强效Pin1抑制剂，并同时有效地阻断其功能。Pellecchia表示，他们的分子降解剂“撬棍”能够“打开”Pin1蛋白的结构，并以独特的方式使其降解。这种机制可能不仅限于Pin1，也适用于其他药物靶标。相比于单纯的抑制，诱导Pin1的细胞降解可能是对抗这种过表达的致癌酶更为有效的方式。
Pellecchia目前与位于City of Hope的研究团队合作，获得美国国家癌症研究所的资助，研究他们的分子降解剂在胰腺癌及其他消化道癌症患者中的效果，特别是其对癌症相关成纤维细胞的抑制作用。他们的目标是在胰腺癌患者以及伴有腹膜转移的患者中测试这些分子降解剂的疗效。
Pellecchia认为，这项研究可能为制药公司开发新型抗癌药物提供一个潜在的新方向，这类药物不仅能够使靶标蛋白质失去稳定性，还能诱导其降解。Pin1降解剂未来有可能在多种癌症中产生显著影响，不仅仅是针对胰腺癌，因为其对癌症相关成纤维细胞的抑制作用具有广泛的应用前景。
参考文献：https://dx.doi.org/10.1073/pnas.2403330121
编辑：王洪
排版：李丽
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