一项由澳大利亚加尔文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）、美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）以及日本京都大学医学研究生院联合领导的国际合作研究，揭示了为什么部分接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者更易感染常见病原体的潜在机制。这一发现为免疫系统的复杂反应提供了新的见解，并为预防癌症治疗相关副作用提供了潜在解决方案。
免疫检查点抑制剂的双刃剑
加尔文研究所免疫与免疫缺陷实验室负责人斯图尔特·汤吉博士（Stuart Tangye）表示：“免疫检查点抑制剂疗法通过释放T细胞的‘刹车’，显著提高了对抗肿瘤的免疫能力，但这也带来了一些副作用。其中之一是约20%的接受该疗法的癌症患者更易感染病原体，这种现象此前尚未得到充分理解。”
该研究成果近日发表在《Immunity》期刊上，题为《人类和小鼠中PD-1信号缺失导致记忆B细胞和抗体反应的发育受损》。研究重点聚焦于分子PD-1，这一分子通常作为免疫系统的“刹车”，防止T细胞过度活跃。而免疫检查点抑制剂则通过解除这一分子的抑制作用，增强机体抗癌能力。然而，研究团队指出，这种机制可能会导致患者更容易发生细菌感染，即使没有使用其他免疫抑制药物的情况下。
免疫记忆和抗体多样性的影响
研究团队分析了罕见的遗传性PD-1或其结合分子PD-L1缺陷患者的免疫细胞，并结合动物模型实验，发现PD-1功能受损或缺失会显著降低记忆B细胞的抗体多样性和质量。记忆B细胞负责“记住”过去的感染，并产生高效抗体对抗未来的病原体。
“尽管免疫检查点抑制剂提高了抗癌免疫力，但我们的研究表明，它可能同时削弱了B细胞的功能，使其无法生成高质量的抗体来防御常见感染，”汤吉博士解释道。这种免疫反应的削弱可能是接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的癌症患者感染风险增加的主要原因。
潜在的预防措施
研究还表明，虽然遗传性PD-1或PD-L1缺陷患者未表现出严重的细菌感染，但癌症患者因疾病和治疗本身已经免疫力低下，因此免疫检查点抑制剂引起的轻微免疫紊乱可能导致严重感染。京都大学教授加本健二博士（Kenji Chamoto）指出：“PD-1抑制有‘阴阳两面’——既能激活抗肿瘤免疫，也可能削弱B细胞免疫。”
洛克菲勒大学的斯蒂芬妮·布瓦松-杜普伊博士（Stéphanie Boisson-Dupuis）建议：“一种潜在的预防方法是免疫球蛋白替代疗法（IgRT），这可以为高风险患者提供保护。”此外，研究团队还建议对接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者进行预防性疫苗接种（如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌疫苗）以及低剂量静脉注射免疫球蛋白。
未来研究方向
研究团队计划进一步优化免疫检查点抑制剂疗法，在保留其抗癌效果的同时，尽量减少对免疫系统其他部分的影响。汤吉博士总结道：“通过研究这些罕见的遗传病患者，我们对人类免疫系统的工作机制有了更深入的认识。这为未来开发更加精细的癌症免疫疗法提供了可能，使治疗既有效又安全。”
这一发现展示了癌症学、基因组学和免疫学的交叉研究如何推动医学进步，并为改善更广泛人群的健康提供启示。
参考文献：http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2024.10.014
编辑：周敏
排版：李丽
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