在慢性疾病如癌症和HIV中，免疫系统的效应T细胞常因持续激活而变得“耗竭”，失去战斗能力。近日，Salk研究所的科学家与合作团队发现了一种营养转换机制：T细胞从偏好使用乙酸盐转为柠檬酸的过程中，其命运从活跃的效应细胞转向耗竭状态。这一研究成果以《营养驱动的组蛋白代码决定耗竭性CD8+ T细胞命运》为题发表在《Science》杂志上，为开发针对慢性疾病的免疫治疗新方法提供了潜在突破口。
营养决定细胞身份
“你听说过‘你就是你吃的东西’这句话吧？我们的研究揭示了其在细胞层面的真实作用，”该研究的资深作者、Salk研究所的Susan Kaech博士表示。“这一发现从根本上将细胞功能与营养直接联系起来，同时为理解T细胞耗竭提供了全新视角，也为预防这种耗竭状态带来了希望。”
营养物质为细胞活动提供能量，但首先需被分解成代谢物。研究团队发现，效应T细胞和耗竭T细胞均会生成一种关键代谢物——乙酰辅酶A，但两者生成方式不同：效应T细胞通过一种利用乙酸盐的蛋白（ACSS2）生成乙酰辅酶A，而耗竭T细胞则更多依赖一种利用柠檬酸的蛋白（ACLY）。
代谢与基因表达的纽带
研究表明，效应T细胞中ACSS2基因表达水平最高，而在耗竭T细胞中显著降低；相反，ACLY基因在两种T细胞中均有表达，但耗竭T细胞中稍高。进一步实验发现，当删除ACLY基因时，抗肿瘤T细胞活性增强；而删除ACSS2基因则会降低T细胞功能。
深入分析表明，由ACLY生成的乙酰辅酶A和由ACSS2生成的乙酰辅酶A分别积累在细胞核的不同位置，并与特定的组蛋白乙酰转移酶结合，从而影响基因表达。这些基因调控机制最终决定了T细胞的命运：ACSS2主导效应T细胞的功能维持，而ACLY驱动耗竭T细胞的形成。
打开治疗新方向
“这一发现令人震撼。我们首次揭示了营养偏好如何改变细胞基因表达及身份，”研究第一作者、Salk研究所博士后研究员Shixin Ma表示。这项研究表明，细胞命运不仅受代谢酶控制，也由代谢产物来源决定。这为开发针对T细胞耗竭的新型免疫疗法开辟了全新方向。
Kaech总结道：“这一概念是前所未见的。我们观察到，细胞对营养的选择直接影响其身份和功能。这不仅对免疫学和免疫治疗有意义，还可能为其他细胞类型的研究和治疗创新提供灵感。”
这项突破性研究为更深入了解营养与细胞健康之间的关系提供了新的窗口，也让人们对抗慢性疾病的未来充满期待。
参考文献：https://dx.doi.org/10.1126/science.adj3020
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)