近期，一项针对转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）免疫治疗反应的研究成果在《Nature Cancer》期刊上发表，揭示了为何部分患者对免疫检查点抑制剂表现出卓越的疗效。这项由耶鲁大学的科学家与哈佛大学丹娜法伯癌症研究院和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员合作完成的研究，为改善mccRCC患者的治疗效果提供了重要的分子机制线索。
转移性透明细胞肾细胞癌是一种侵袭性强、预后较差的肾癌类型，历史上治疗选择有限。然而，免疫检查点抑制剂作为一种免疫疗法，已在部分患者中展现出显著且持久的治疗效果，使得他们能够获得更长的生存期和更好的生活质量。但为什么只有部分患者能够获得这样的“卓越反应”仍未得到充分的解释。
耶鲁大学癌症中心分子与细胞肿瘤学中心的医学肿瘤学家、大卫·布劳恩（David Braun）博士、MD表示：“对于转移性肾癌，并没有一个统一的标准来决定使用哪种治疗方案。治疗反应非常复杂，涉及多种因素。我们希望通过揭示这些关键因素，能够改善患者的治疗效果和治疗选择。”
这项研究对全球1000多名接受标准免疫疗法治疗的mccRCC患者的数据进行了分析，研究了两种免疫治疗组合的效果：一种是PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂（IO/IO），另一种是PD-1/PD-L1抑制剂联合VEGF受体抑制剂（IO/VEGF）。
在IO/IO治疗组中，研究发现对免疫治疗反应卓越的患者，其癌细胞中具有显著更多的克隆新抗原。这些新抗原是由癌细胞DNA中独特的基因突变所产生，能够激活免疫系统进行攻击。而在IO/VEGF治疗组中，卓越反应的患者则表现出强烈的B细胞受体信号通路和三级淋巴结构的存在，后者是免疫细胞在攻击癌症前聚集的区域。此外，这些患者的代谢活性也显著提高。
布劳恩博士进一步指出：“基于这一研究结果，我们发现卓越反应的途径是多样的。其一是通过克隆新抗原的存在，其二是通过三级淋巴结构，最后是通过有利的代谢活性。我们希望通过这些路径，可以使肿瘤进入一个能显著响应免疫治疗的状态。”
此次研究的另一位核心作者、耶鲁大学的瑞妮·玛丽亚·萨利比（Renee Maria Saliby）博士也参与了该研究工作。
研究人员表示，这项发现为改善转移性肾癌的治疗提供了新的思路，未来可以根据不同的分子特征定制更加精准的免疫治疗方案，从而为更多患者带来更好的治疗效果。
参考文献：Tejas Jammihal et al, Immunogenomic determinants of exceptional response to immune checkpoint inhibition in renal cell carcinoma, Nature Cancer (2024). 10.1038/s43018-024-00896-w
编辑：王洪
排版：李丽
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