近日，哥伦比亚大学巴吉洛斯医学院的研究人员在Raul Rabadan博士的带领下，开发了一种新的人工智能（AI）系统，可以高精度地预测人类细胞中的基因活动。这一研究成果有助于更深入地探讨和理解健康细胞与病变细胞的内部机制。相关研究成果已发表于《自然》期刊，题为《跨人类细胞类型的转录基础模型》。
Rabadan博士表示：“预测性且具普适性的计算模型可以帮助我们快速、准确地揭示生物学过程。这些方法能够高效地进行大规模的计算实验，推动并指导传统实验方法的进展。”这项新开发的AI模型弥补了目前细胞生物学研究中存在的空白。传统的研究方法通常是回顾性的——分析已经发生或当前正在细胞内发生的过程。大多数实验都涉及逐步改变条件，评估细胞对这些条件的反应，但这些方法无法精确预测可能发生的多种变化。
Rabadan及其团队的AI模型从“回顾性”转向了“前瞻性”，他们的目标是能够准确预测细胞的活动，而这将彻底改变我们对基本生物过程的理解。他们认为，这项技术的影响将使生物学从一个描述看似随机过程的科学，转变为一个可以预测支配细胞行为的系统的科学。
尽管他们的研究最初旨在应用于正常细胞，但Rabadan团队意识到，现有的大多数AI模型都专注于特定类型的细胞或疾病。“过去的模型大多是针对某些特定的细胞类型，通常是癌细胞系，或者是与正常细胞差别较大的细胞，”Rabadan表示。因此，哥伦比亚大学的研究团队开发了名为GET（通用表达变换器）的AI模型，以揭示213种人类胎儿和成人细胞类型中的调控语法。GET利用染色质可及性数据和基因组序列，从数百万个来自正常人体组织的细胞中预测基因表达模式。这使得GET能够学习细胞的一般功能，为正常或病变细胞的预测提供基础。
GET模型的工作原理与语言模型（如ChatGPT）类似。Rabadan解释道：“它的原理和语言模型是一样的：我们学习多种不同细胞状态下的语法规则，然后进入特定的细胞状态——无论是正常细胞还是病变细胞——看我们能在多大程度上预测这些模式。”通过这种方式，GET能够在不同的细胞类型和实验条件下揭示普遍性和细胞特异性的转录因子互作网络。
GET模型不仅在健康细胞中具有潜力，还在病变细胞中得到了验证。例如，团队通过应用于儿科白血病的研究，利用GET预测了转录因子在淋巴细胞中的相互作用突变，从而解释了导致白血病风险的遗传突变的功能意义。这一预测结果经过实验室验证，证明了GET模型的有效性。
此外，GET模型还能够扩展到非编码基因组区域的探索研究，这些区域通常涉及基因的调控功能。Rabadan指出：“癌症患者中发现的大多数突变发生在基因组的‘黑暗区域’。这些突变不会影响蛋白质的功能，通常未被深入研究。”他认为，通过这些模型，我们可以研究这些突变，并揭示这一部分基因组的功能。
GET模型的成功使得我们能够更准确地预测细胞在健康和病变状态下的功能，这为疾病研究和实验开辟了新的方向，并可能加速我们对复杂疾病的理解。Rabadan展望，随着AI技术的持续进步，这类模型将为未来的生物学研究带来更加广阔的应用前景。
他说：“这真的是生物学的新纪元，充满了无限的可能性；它将把生物学转变为一门具有预测能力的科学。”
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08391-z
编辑：王洪
排版：李丽
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