炎症性肠病（IBD）的反复发作与肠道屏障功能的丧失密切相关。近日，加州大学河滨分校（UC Riverside）医学院副院长 Declan McCole 教授团队在国际知名期刊《肠道微生物》（Gut Microbes）2025年12月刊上连发两篇研究论文，深入解析了 PTPN2 基因在抵御粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）中的核心作用。研究指出，当 PTPN2 基因功能受损时，肠道会失去对有害共生菌（pathobionts）的限制，导致肠道屏障极易被击穿，从而诱发或加重炎症。
屏障“守门人”：PTPN2 基因的保护功能
在健康个体的肠道中，PTPN2 基因通过维持肠上皮细胞的稳定和调节微生态平衡发挥“守门人”作用。然而，携带 PTPN2 遗传缺陷的 IBD 患者，其肠道内往往定植了大量 AIEC 细菌。这种细菌具有极强的粘附力和侵袭性，能通过以下路径破坏肠道：
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入侵细胞：穿透肠道内衬，进入肠皮细胞内部。
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引发炎症：破坏物理屏障，激活免疫系统产生过度反应。
机制解码（一）：JAK-STAT-CEACAM6 轴与“对接位点”
在第一篇论文中，研究团队利用患者肠道组织及基因工程细胞发现：
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风险等位基因 rs1893217：携带该风险基因的细胞，其 PTPN2 活性降低。
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通路失控：PTPN2 的缺失激活了 JAK-STAT 信号通路，进而导致细胞表面 CEACAM6 蛋白的过量表达。
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物理效应：CEACAM6 就像是细菌的“着陆位点”（docking sites），使 AIEC 能够更轻易地锚定并进入细胞。
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老药新用：实验显示，使用 JAK 抑制剂（已用于 IBD 临床治疗）可以阻断这一轴线，部分恢复细胞对细菌侵袭的抵抗力。
机制解码（二）：免疫定向抗菌反应的崩塌
第二篇论文则揭示了 PTPN2 在上皮细胞防御层面的另一功能：
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天然杀伤力：PTPN2 正常工作时，会引导肠上皮细胞产生天然的杀菌物质，主动限制 AIEC 等致病共生菌的定植（colonization）。
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多重防线：这种由免疫定向的抗菌反应不仅针对有害菌，也参与维持正常肠道菌群的平衡，防止细菌触发炎症级联反应。
临床启示：迈向精准化的肠道防御
McCole 教授表示：“这两项研究解释了为何某些具有特定遗传背景的人群更容易陷入持续的肠道炎症循环。这为开发‘针对性防御’策略提供了依据。”对于 PTPN2 功能不足的患者，未来治疗的方向可能不仅局限于抑制炎症，更在于通过药物（如精准调控 JAK 通路）恢复肠道天然防线，从源头上限制有害细菌的入侵。
参考文献：
Pritha Chatterjee et al, The PTPN2 rs1893217 IBD risk allele increases susceptibility to AIEC invasion by a JAK-STAT-CEACAM6 axis, Gut Microbes (2025). DOI: 10.1080/19490976.2025.2526136
Pritha Chatterjee et al, Intestinal epithelial PTPN2 limits pathobiont colonization by immune-directed antimicrobial responses, Gut Microbes (2025). DOI: 10.1080/19490976.2025.2559029
编辑：周敏
排版：李丽
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