近日，中国一组科学家在《Nature Immunology》杂志上发表了最新研究，揭示了一种新型机制：由肿瘤细胞中caspase-3裂解产生的短型IL-18通过激活自然杀伤（NK）细胞，抑制肿瘤生长。该研究为肿瘤免疫疗法的创新治疗策略提供了新的思路。
本研究由中国科学院上海免疫与感染研究所孟广勋教授团队和上海交通大学医学院新华医院刘晨英教授团队共同完成。研究指出，尽管多种实体肿瘤的治疗反应率仍然不理想，了解肿瘤逃逸机制并开发创新治疗策略显得尤为迫切。
自然杀伤细胞因其快速反应、广泛的抗肿瘤活性和较低的毒性，逐渐成为癌症免疫治疗领域的研究热点。然而，肿瘤细胞通过减少关键免疫调节因子（如IL-18）的表达等多种机制，逃避了免疫监视。
IL-18作为一种重要的免疫调节因子，通常以不活跃的前体（pro-IL-18）形式存在，需通过caspase-1裂解转化为成熟的活性形式，进而通过IL-18受体激活免疫细胞，促进肿瘤控制。然而，IL-18的这种作用常常受到IL-18结合蛋白（IL-18BP）这一诱饵受体的抑制。
在这项研究中，科学家们聚焦于IL-18，发现肿瘤细胞能通过caspase-3裂解产生一种新型短型IL-18，这一过程与传统的成熟IL-18途径无关。与成熟IL-18不同，这种短型IL-18不会分泌到细胞外，而是进入细胞核，在核内促进STAT1的磷酸化和ISG15的分泌，从而增强NK细胞的抗肿瘤功能。
这一发现对于结直肠癌尤为重要，研究发现短型IL-18与临床样本中的肿瘤进展呈负相关。令人惊讶的是，短型IL-18通过调节关键信号通路促进NK细胞的抗肿瘤活性，为IL-18在肿瘤微环境中增强免疫反应提供了一种新颖且意外的机制。
孟广勋教授表示：“这一发现挑战了我们对IL-18的既有理解。通过揭示短型IL-18在激活NK细胞中的作用，它为开发新的靶向免疫疗法提供了新的可能性，可能会补充现有的治疗方案。”
这项研究进一步推动了对IL-18在癌症免疫治疗中作用的理解，并为提高NK细胞基础的免疫疗法疗效的新治疗策略提供了方向。
参考文献：Junchen Shen et al, Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth, Nature Immunology (2025). DOI: 10.1038/s41590-024-02074-7
编辑：王洪
排版：李丽
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