由纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）、威尔·康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）和洛克菲勒大学（Rockefeller University）的研究团队联合主导的最新研究，揭示了乙型肝炎病毒（HBV）在肝细胞中如何成功建立感染的关键机制，并发现了一种可能的治疗靶点，为新的乙肝治疗方法开辟了新的方向。
该研究团队通过一种名为CBL137的分子，在实验室中成功干扰了乙型肝炎病毒感染人类肝细胞的能力。值得注意的是，CBL137目前正在针对癌症的临床试验中进行测试。研究结果为未来动物模型研究和潜在药物开发奠定了基础。
突破性发现：乙型肝炎病毒的染色质调控
本次研究由化学生物学家Yael David博士领导，她在纪念斯隆凯特琳癌症中心的实验室工作。研究还得到了威尔·康奈尔医学院的肝病学家和病毒学家Robert Schwartz博士以及洛克菲勒大学的Viviana Risca博士的参与。研究成果发表在《Cell》期刊上，论文标题为《A nucleosome switch primes hepatitis B virus infection》（核小体开关促进乙型肝炎病毒感染）。
乙型肝炎病毒是一种无法治愈的病原体，每年导致近百万人的死亡，尽管目前已有有效的疫苗接种方案。研究人员指出，全球有超过3.25亿人患有慢性乙型肝炎，病毒长期感染会增加肝脏疾病和肝细胞癌的风险。乙肝被认为是肝细胞癌的主要致病因子之一。
该研究的起始源于一个偶然的机遇与长期未解的难题。威尔·康奈尔医学院胃肠病学与肝病学副教授Robert Schwartz博士与Yael David博士在六年前的一次学术会议上相识，尽管两人的研究领域看似没有直接联系，但他们很快发现，乙型肝炎病毒在感染过程中通过“劫持”宿主的表观遗传机制来调控其活动，尤其是通过利用人体的DNA包装蛋白来帮助病毒表达。
核心问题：如何表达关键病毒蛋白HBx？
乙型肝炎病毒的X蛋白（HBx）是病毒建立感染和维持病毒基因表达的关键。然而，X基因本身是由病毒基因组编码的，这就引出了一个经典的“鸡生蛋还是蛋生鸡”的难题——病毒是如何在没有HBx蛋白的情况下，在宿主细胞中产生足够的X蛋白以驱动病毒基因表达和感染过程的？
这也是研究的核心问题。HBx不仅是病毒的关键基因，还被认为是病毒的癌基因，因为它能够降解宿主细胞中的DNA修复蛋白，从而推动基因不稳定性并促进癌症的发生。
病毒的染色质结构：关键的感染机制
为了破解这一难题，研究团队采用了表观遗传学和病毒学的交叉研究方法，成功构建了乙型肝炎病毒的“迷你染色体”，该染色体由病毒的环状闭合DNA（cccDNA）和宿主提供的组蛋白构成。研究人员发现，为了使HBx蛋白得以产生，乙型肝炎病毒的DNA必须组织成一种叫做核小体的结构。核小体是由组蛋白围绕DNA形成的结构，是染色质的基本单位，也是基因表达的调控因子。
此外，洛克菲勒大学的Viviana Risca博士实验室在3D基因组学方面的专长也对研究提供了重要支持，确保所观察到的病毒DNA包装结构与人类感染过程中相符。
新疗法的潜力：CBL137干扰病毒染色质结构
研究团队进一步发现，干扰病毒DNA的染色质组装有可能阻止乙型肝炎病毒的转录和复制。他们测试了五种已知能干扰染色质形成的小分子化合物，最终发现，唯一能够有效抑制HBx蛋白生产的是一种名为CBL137的抗癌药物候选分子。值得注意的是，这种化合物在体外实验中以极低的浓度就能发挥作用，而且剂量远低于当前临床试验中用于癌症治疗的剂量，而且对人类细胞的影响极小，仅对病毒有作用。
研究人员认为，CBL137可能成为治疗慢性乙型肝炎的潜在药物，甚至有可能成为首个治疗乙肝的治愈性疗法。如果进一步的研究能够验证这一发现，这一发现将为全球乙肝治疗带来新的希望。
广泛的应用前景：其他病毒的治疗
研究人员还指出，CBL137可能不仅对乙型肝炎病毒有效，未来可能对其他经过染色质化包装的病毒（如疱疹病毒和乳头瘤病毒）也能发挥类似的治疗作用。CBL137在其他病原体上的潜力，特别是在HIV-1感染和非洲人类锥虫病（非洲锥虫病）中的积极研究成果，进一步证明了其作为抗传染病疗法的广阔前景。
合作创新：为未来的临床试验奠定基础
研究团队强调，这一突破性的发现离不开三大机构的紧密合作——MSK的原子力显微镜技术、威尔·康奈尔医学院的病毒学和生物学专业以及洛克菲勒大学的基因组学和计算资源为研究提供了强有力的支持。下一步，研究团队计划在动物模型中进一步研究CBL137的安全性和有效性，尽管由于乙肝病毒仅能感染有限的动物物种，相关研究面临一定挑战。
“这个项目最初是基于我们对病毒染色体外观和功能的基础兴趣，但最终带来了关于病毒如何在人体细胞中建立感染的意外发现。”David博士总结道。
这一研究的成果为乙肝的治疗提供了新的思路，也展示了基础科学研究如何推动医学突破，为解决全球性健康问题带来新的希望。
参考文献：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00102-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867425001023%3Fshowall%3Dtrue
编辑：王洪
排版：李丽
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