近日，Scripps Research的科学家们首次捕获了DNA修复酶聚合酶θ（Pol-theta）在修复受损DNA时的详细结构，揭示了其在多种癌症中的关键作用。这项研究发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上，为未来精准抗癌药物的开发提供了重要线索。
Pol-theta如何帮助癌细胞生存？
DNA修复蛋白在人体内如同“编辑器”，不断查找并修复DNA损伤。然而，一些癌细胞会劫持Pol-theta，将其作为生存工具。尤其是BRCA1或BRCA2基因突变相关的乳腺癌和卵巢癌，由于缺乏精确的DNA修复机制，依赖于Pol-theta主导的错误率较高的修复路径。
“Pol-theta是一个重要的靶点，许多制药公司认为它是治疗DNA修复缺陷型癌症的潜在突破口，”研究的第一作者、Lander实验室的前博士后研究员Christopher Zerio表示。
研究的突破：Pol-theta如何修复DNA？
此前，科学家们虽然解析了Pol-theta部分结构，但它如何与DNA相互作用仍是未解之谜。该研究利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）和生化实验，成功捕捉到了Pol-theta在DNA修复过程中的动态变化。
研究发现，Pol-theta通常存在两种状态：四聚体（tetramer，四个酶分子组成的复合体）和二聚体（dimer，两个酶分子组成的复合体）。但其在DNA修复过程中如何在这两种状态之间转换，一直不清楚。
此次研究首次发现，当Pol-theta与断裂的DNA结合时，它会从四聚体转变为之前从未观察到的二聚体状态。这一构象变化使Pol-theta能够高效修复DNA。修复过程中，Pol-theta首先寻找DNA断裂端上短小的匹配序列（microhomologies），然后稳定DNA两端，使其在无需额外能量的情况下自行结合。
“Pol-theta能利用DNA之间的天然吸引力完成修复，这一特性可能成为癌症治疗的新突破点。如果我们能够阻止这一过程，就能让依赖Pol-theta的癌细胞对治疗更加敏感，”Zerio补充道。
对抗癌药物开发的意义
相比于健康细胞主要依靠高保真的DNA修复机制，癌细胞依赖Pol-theta进行修复。因此，抑制Pol-theta可能不会对健康组织造成太大影响，而能选择性杀死癌细胞。
“目前大多数癌症药物都会影响健康细胞，而针对Pol-theta的治疗策略则有望降低副作用，提高治疗的精准度，”该研究的资深作者、Scripps Research教授Gabriel Lander表示。
目前，已有针对Pol-theta的抑制剂进入临床试验，但需要与其他疗法联合使用。研究人员希望进一步探索Pol-theta的四聚体状态及其与其他DNA修复酶的相互作用，以期发现新的癌症治疗策略。
“我们想弄清楚Pol-theta为何以四聚体形式存在，以及它如何与其他DNA修复酶协作，”Lander说，“这些发现或将为BRCA相关癌症的治疗提供新的思路。”
该研究论文题为 "Human polymerase θ helicase positions DNA microhomologies for double-strand break repair"，研究团队还包括MOMA Therapeutics的Yonghong Bai、Brian A. Sosa-Alvarado和Timothy Guzi等科学家。
参考文献：Christopher J. Zerio et al, Human polymerase θ helicase positions DNA microhomologies for double-strand break repair, Nature Structural & Molecular Biology (2025). DOI: 10.1038/s41594-025-01514-8
编辑：王洪
排版：李丽
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