近日，Northwestern Medicine的科学家在《JCI Insight》期刊发表研究，揭示了神经丝（neurofilaments）在神经退行性疾病中的关键作用。研究发现，这些丝状蛋白如同“魔术贴”一样，在大脑中异常聚集，阻碍正常的细胞功能，导致神经系统损伤。
神经丝堆积与神经退行性疾病的关系
巨轴神经病（Giant Axonal Neuropathy, GAN）是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，其特征是大脑中的轴突（axons）异常积聚细胞骨架蛋白——神经丝。此外，神经丝的异常聚集也与帕金森病（Parkinson’s Disease）、痴呆（dementia）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等多种神经退行性疾病密切相关。
以往研究表明，GAN患者体内缺乏gigaxonin蛋白，而该蛋白在分解神经丝方面发挥着重要作用。然而，gigaxonin缺失后，细胞如何降解神经丝的具体机制尚不清楚。对此，研究资深作者、运动障碍科及细胞与发育生物学教授Puneet Opal博士表示：“我们希望了解是否存在另一种可被激活的蛋白降解途径，以补偿gigaxonin通路的缺陷。”
神经丝阻碍细胞垃圾回收
在研究中，Opal及其团队利用基因技术和RNA干扰（RNAi）手段，研究了缺乏gigaxonin的实验小鼠大脑。他们发现，神经丝异常聚集后，会干扰细胞的回收机制，使细胞器无法正常移动。
研究人员进一步观察到，细胞的“垃圾回收站”——溶酶体（lysosomes）缺乏关键消化酶，无法有效分解废物。此外，正常情况下，神经丝可以作为蛋白和细胞器的“停靠站”，但在疾病状态下，这些停靠站的结构变得混乱，进一步影响细胞功能。
关键调控因子TFEB被困
研究人员还发现，在GAN患者的大脑中，转录因子EB（Transcription factor EB, TFEB）被困在神经丝中，无法在细胞内自由移动。TFEB是维持溶酶体健康的重要蛋白，其受阻会导致细胞降解废物的能力进一步下降，形成恶性循环。
“这一双重障碍形成了‘滚雪球效应’，导致神经丝无法通过正常途径降解。”Opal解释道，“这也可以解释为什么患病儿童的病情会随着年龄增长而不断恶化。”
研究成果或有助于其他神经退行性疾病
Opal强调，这一发现不仅有助于揭示GAN的发病机制，还为帕金森病和阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）等疾病提供了新线索。
“在其他神经退行性疾病中，由于病理过程较为复杂，很难精准定位神经丝的作用。但在这种遗传病中，我们能够聚焦于神经丝的特定通路。”Opal说道。
基于该研究，Opal团队计划开发新型药物，以逆转神经丝的异常积聚，从而为神经退行性疾病提供潜在的治疗策略。
参考文献：Jean-Michel Paumier et al, Neurofilament accumulation disrupts autophagy in giant axonal neuropathy, JCI Insight (2025). DOI: 10.1172/jci.insight.177999
编辑：王洪
排版：李丽
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