胃癌仍是东亚地区（包括韩国、中国和日本）发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤之一。然而，与在西方国家更常见、研究更深入的结直肠癌相比，胃癌的分子发生机制长期缺乏系统阐释，许多理论模型仍借鉴自结直肠癌研究，在临床应用中效果有限。
其中，一个长期未解的核心问题是：胃癌在发生早期，异常细胞是如何在缺乏正常组织支持的情况下存活并持续增殖的。
近日，由韩国基础科学研究院（Institute for Basic Science, IBS）基因组工程中心李智贤（Ji-Hyun Lee）、具本京（Bon-Kyoung Koo）和李熙泽（Heetak Lee）团队牵头，联合延世大学医学院郑载昊（Jae-Ho Cheong）、金亨基（Hyunki Kim）团队，以及德国德累斯顿工业大学卡尔·古斯塔夫·卡鲁斯大学医院Daniel E. Stange团队开展的国际合作研究，系统揭示了胃癌早期发生中的一种全新分子机制。相关成果发表在《Molecular Cancer》期刊。
胃上皮细胞如何摆脱“微环境依赖”
在正常生理条件下，胃上皮细胞无法独立生长，其增殖、分化和存活高度依赖周围组织微环境所提供的信号。其中，WNT信号通路在维持胃黏膜稳态和再生中发挥关键作用。健康组织中，WNT信号主要由邻近的“生态位”细胞提供，确保细胞只在合适条件下分裂。
在结直肠癌中，WNT通路的异常激活通常源于APC或CTNNB1等基因突变，使肿瘤细胞获得不依赖外源信号的持续增殖能力。然而，这类经典突变在胃癌中并不常见，这也使得胃癌中WNT通路的异常激活机制长期难以解释。
该研究发现，胃癌细胞并非通过结构性突变直接激活WNT通路，而是采取了一种“自给自足”的策略：在肿瘤早期阶段，癌细胞开始自行分泌WNT信号分子。
MAPK信号驱动WNT7B自分泌回路
研究显示，这一变化由MAPK信号通路的异常激活所触发。MAPK通路是细胞应对生长刺激和应激反应的重要信号系统，在胃癌中常因KRAS、HER2等基因突变而被激活，这类突变约见于三分之一的胃癌患者。
当MAPK通路被激活后，胃癌细胞开始高表达并分泌一种特定的WNT配体——WNT7B。该分子可在细胞内形成自分泌信号回路，使肿瘤细胞在缺乏外部微环境支持的情况下，持续激活WNT通路并维持增殖能力。
研究人员指出，这一过程标志着胃癌细胞在极早期阶段便完成了对组织微环境依赖性的“功能性脱离”，从而为肿瘤发生奠定基础。
多模型验证机制的临床相关性
该研究并未局限于动物模型。研究团队首先在基因工程小鼠模型中识别该机制，随后在来源于胃癌患者的类器官（patient-derived organoids）中进行了验证。这些三维培养的“微型肿瘤”在结构和功能上高度模拟真实人类肿瘤，被认为是连接基础研究与临床研究的重要实验平台。
通过与延世大学医学院及德国德累斯顿大学医院的长期合作，研究人员在来自不同患者群体的胃癌样本中观察到一致的分子特征，表明MAPK驱动的WNT7B自激活机制在人体胃癌中具有普遍相关性。
对胃癌治疗与研究的启示
研究人员指出，这类由MAPK信号驱动的WNT自分泌型胃癌，目前缺乏有效的靶向治疗手段。此次研究为理解胃癌发生的起始事件提供了新的分子框架，也提示在肿瘤早期阶段干预MAPK–WNT信号轴，可能具有预防或延缓肿瘤进展的潜在价值。
此外，该研究通过小鼠遗传模型与人源类器官的联合验证，体现了当前肿瘤研究向“人类相关模型”转型的趋势。随着包括FDA在内的监管机构逐步强调类器官等患者来源模型的重要性，该研究也为胃癌转化医学研究提供了具有示范意义的范式。
研究团队表示，下一步将探索在不影响正常胃组织功能的前提下，选择性阻断该信号通路的治疗策略。
参考文献：Jaehun Lee et al, Epithelial WNT secretion drives niche escape of developing gastric cancer, Molecular Cancer (2025). DOI: 10.1186/s12943-025-02543-z
编辑：王洪
排版：李丽
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