两种PINK1蛋白附着在线粒体膜上。 图片来源：美国《科学》杂志
澳大利亚沃尔特与伊丽莎白·霍尔研究所（WEHI）的科学家们在抗帕金森病的研究中取得了巨大进展，他们成功解开了一个长达数十年的谜题，首次揭示了人类PINK1蛋白与线粒体结合的结构。PINK1蛋白在二十多年前首次被发现，它与帕金森病密切相关，但直到现在，科学家们仍未能看到PINK1的结构，以及它如何与受损的线粒体表面结合并被激活。
WEHI的泛素信号传导部门负责人、大卫·科曼德（David Komander）博士表示，他的团队经过多年研究，终于解开了这一谜团。他说道：“这是帕金森病研究的一个重要里程碑。能够最终看到PINK1并理解它如何与线粒体结合，真是令人难以置信。”科曼德博士同时也是WEHI帕金森病研究中心的实验室负责人，发表在《科学》期刊上的论文标题为《Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array》。
帕金森病的症状极为隐匿，通常需要数年甚至数十年才能被诊断出来。该病常伴有震颤等症状，但其实有近40种相关症状，包括认知障碍、言语问题、体温调节问题和视力障碍等。在澳大利亚，约有20万人正在与帕金森病作斗争，其中10%至20%的患者为早发性帕金森病（EOPD），即50岁以下被诊断出患病。
帕金森病的一个标志性特点是脑细胞的死亡。人体每分钟会有约5000万个细胞死亡并被替换，但与其他细胞不同，脑细胞死亡后的替换速度极为缓慢。
线粒体是细胞内负责产生能量的“动力工厂”，而需要大量能量的细胞中可能包含数百到数千个线粒体。PARK6基因编码PINK1蛋白，它通过检测受损的线粒体并为其标记，以促进这些受损线粒体的清除，从而支持细胞的生存。论文中提到：“PINK1是一种泛素和Parkin激酶，作为线粒体损伤信号的早期传感器和转导者。”
当线粒体受损时，它们停止产生能量并向细胞释放毒素。在健康的个体中，PINK1会聚集在受损的线粒体膜上，并通过一种名为泛素的小蛋白发出信号，提示细胞需要清除这些受损的线粒体。健康个体中的细胞会通过名为自噬的过程将这些受损的线粒体清除。PINK1的泛素信号是特有的，它只出现在受损的线粒体上。当PINK1基因在患者体内发生突变时，受损的线粒体无法被及时清除，最终会在细胞内积累。
从左到右: David Komander, PhD; Nicholas Kirk, PhD; Sylvie Callegari, PhD; Alisa Glukhova, PhD
WEHI高级研究员、西尔维·卡勒加里（Sylvie Callegari）博士表示，PINK1的工作过程可以分为四个明确的步骤，其中前两个步骤此前未曾被观察到。首先，PINK1感知线粒体的损伤。然后，它会附着在受损的线粒体上。一旦附着，PINK1会标记泛素，这样泛素就能与一种名为Parkin的蛋白质结合，从而使受损的线粒体得以回收。论文中进一步解释道：“在健康的线粒体中，PINK1通过外膜转运酶（TOM）复合物被转运到线粒体外膜（MOM），并通过内膜转运酶（TIM）23复合物插入内膜（MIM），然后被MIM蛋白酶PARL切割，逆转位并通过蛋白酶体降解。”
对于帕金森病患者，特别是那些PINK1突变的患者，线粒体自噬过程无法正常工作，细胞内的毒素积累最终会导致细胞死亡。研究人员指出：“PINK1的突变会导致早发性帕金森病。”因此，全面了解PINK1在线粒体上的结构至关重要，这对于开发PINK1激活剂和治疗帕金森病具有重要意义。
尽管长期以来科学家们一直在提议将PINK1作为潜在药物治疗的靶点，但由于PINK1的结构和它如何附着在受损的线粒体上仍不明了，因此这一目标尚未实现。研究团队希望利用这一新获得的知识，开发能够减缓或阻止PINK1突变导致的帕金森病的药物。卡勒加里博士表示：“我们的研究成果为稳定PINK1在线粒体上的结合提供了多个未曾探索的方向，这将为帕金森病患者提供急需的治疗选择。”
通过此次研究，科学家们不仅首次观测到人类PINK1蛋白如何与受损的线粒体表面结合，还揭示了这一过程中的多个关键蛋白质。研究人员表示，这一发现为开发新的治疗方法提供了宝贵的基础，未来可能为帕金森病的治疗带来突破性进展。
参考文献：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu6445
编辑：周敏
排版：李丽
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